甲状腺癌（TC）是我国乃至全球沉重的疾病负担，近年来发病率呈现爆发式增长。NTRK基因融合可发生于部分TC患者，这也使得针对NTRK基因融合肿瘤的精准靶向治疗药物为TC患者的治疗提供又一强有力的武器成为可能。拉罗替尼是一种TRK抑制剂，于2022年4月在我国正式获批上市， 用于治疗NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者 开启了肿瘤精准诊疗新时代。在临床研究及实践中，拉罗替尼持续显示出良好的疗效与安全性。本期TRKing月评，我们邀请到上海交通大学医学院附属第六人民医院陈立波教授、刘志艳教授，为我们解读2023 ASCO大会报道的拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的最新研究数据[1]，并结合近期发表的JAMA Oncology 综述探讨NTRK基因检测的最佳策略[2]。
拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的最新研究数据，探讨NTRK基因检测的最佳策略。
2023 ASCO 研究数据速递，拉罗替尼填补NTRK基因融合阳性甲状腺癌临床治疗需求空白
留德博士 主任医师 教授 博导
上海交通大学医学院附属第六人民医院核医学科副主任兼临港院区核医学科主任
上海市医学会核医学专科分会治疗学组副组长
中华医学会肿瘤学分会甲状腺肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事会理事
中国临床肿瘤学会核医学专委会常务委员
中国临床肿瘤学会甲状腺癌专委会主任委员
中国研究型医院学会甲状腺疾病专委会核医学组副组长
医疗特长：1. 甲状腺疾病诊治；2. 核医学影像诊断
学术成果：培养硕、博士研究生10余名；主持国家自然科学基金等科研课题10余项；主要研究方向为甲状腺癌的基础与临床；第一或通讯作者在《Thyroid》、《J Nucl Med》、《J Clin Endocrinol Metab》、《Endocr-Relat Cancer》、《Cancer Lett》、《Cancers》、《Oncologist》等专业期刊发表SCI论文40余篇；参编甲状腺疾病相关指南和专著10余部；获上海医学科技奖、教育部科技进步奖、中华医学科技奖、日本核医学会亚洲青年研究者奖、世界核医学和生物学联盟杰出贡献奖等奖项
TC疾病负担沉重，亟待新型靶向药物问世进一步改善预后
TC是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在近几十年来于全球大多数国家及地区呈现爆发式增长。据2020年最新的GLOBOCAN估计，我国TC的年龄标准化发病率为每10万人7.6例女性和2.4例男性，高发于经济发达城市地区的年轻女性。2022年，国家癌症中心发布数据显示，TC已成为增长率最高的恶性肿瘤，并且仍有继续升高的趋势，在中国乃至全球都是不容忽视的、沉重的疾病负担。
分化型甲状腺癌（DTC）是一种甲状腺恶性肿瘤，也是TC中的一种病理类型，约占TC患者的90%左右。放射性碘（RAI）是治疗转移性DTC（mDTC）的主要治疗方法之一。但是，约有半数mDTC患者为放射性碘难治性（RAI-R）。RAI-R的mTC患者治疗选择十分有限，多靶点激酶抑制剂（MKIs）已被获批用于治疗RAI-R的mTC患者。但RAI-R患者治疗选择有限，MKIs治疗不良事件（AE）的发生率较高，仑伐替尼与索拉非尼AE发生率高达98.6%、97.3%，其中分别有18.8%、14.2%的患者因AE停止用药[3,4]。因此，RAI-R的mTC患者亟需新型的靶向治疗药物。
2023 ASCO TC数据又更新，TRK抑制剂拉罗替尼疗效及安全再夯实
NTRK融合基因是肿瘤的驱动基因之一，近年来被发现广泛存在于肺癌、TC、唾液腺癌、软组织肉瘤、乳腺肿瘤等成人及儿童多癌种中。拉罗替尼是一种TRK抑制剂，于2018年11月被FDA批准用于治疗NTRK基因融合阳性的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。本届ASCO大会上，拉罗替尼治疗NTRK基因融合TC患者的长期疗效和安全性分析数据结果更新，研究结果显示出拉罗替尼在NTRK基因融合TC患者良好的疗效与安全性[1]。
该项研究的主要终点是由独立审查委员会根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR，数据截止日期为2022年7月20日。共有30名NTRK基因融合TC患者进行IRC疗效评估分析，其中有23例DTC和7例未分化型甲状腺癌（ATC）患者。初次诊断癌症后的中位时间为5年。其中有8种独特的融合伴侣，ETV6最常见（n=14；47%）。15名患者（50%）既往未接受过系统治疗，6名（20%）接受过≥2线治疗；23名（77%）接受过RAI；23例DTC患者中，18例接受过RAI。
疗效分析结果显示：30例患者总体ORR为63%（95%CI 44-80）；DTC（n=23）和ATC（n=7)患者的ORR分别为78%和14%。中位至缓解时间为1.9个月（范围1.5-7.3个月）。中位缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 分别为43.3个月，35.5个月以及未达到。48个月的DoR率、PFS率和OS率分别为36%、49%和71%。数据截止时，5例疾病进展的患者由于持续的临床获益而继续治疗4周以上。
图1.拉罗替尼治疗DTC疗效
安全性分析结果显示：治疗相关不良事件 (TRAE) 主要为 1/2 级。2例（7%）患者出现3级不良反应（贫血和淋巴细胞计数减少）。没有患者因TRAE 而终止治疗。
强调NTRK基因融合检测必要性，尽早检测可最大化提高患者远期获益拉罗替尼治疗TC继续显示出快速和持久的反应，可显著延长患者生存期。
拉罗替尼在NTRK融合DTC患者中具有良好的安全性，超过3/4的DTC患者的疾病有所改善。拉罗替尼在ATC中观察到有限的活性，不到20%的ATC患者的疾病有所改善。总的来说，拉罗替尼的大多数常见副作用是温和、可控的。这些结果表明，拉罗替尼是NTRK融合TC患者的有效治疗选择，填补了TRK融合甲状腺癌患者未被满足的临床治疗需求。因此，晚期TC患者系统治疗前进行NTRK基因融合检测是非常有必要的，尽早检测可以确定哪些人群可以从TRK抑制剂如拉罗替尼靶向治疗中受益。
JAMA综述提供NTRK基因融合检测最佳策略，指导NTRK基因融合阳性甲状腺癌临床实践
主任医师 硕士生导师 国家公派日本病理学博士 美国密歇根大学访问学者
上海交通大学医学院附属第六人民医院病理科主任、学科带头人、病理住培、专培基地主任
上海市医学会病理专科分会第十二届委员会委员
上海市医学会第六届医疗事故技术鉴定专家
中国临床肿瘤学会甲状腺专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会超微与分子病理学专业委员会常务委员
中国医药教育协会细胞病理学专业委员会常务委员
中国研究型医院学会头颈和神经内分泌学组副组长
中华医学会中华病理学分会头颈部学组委员
中国研究型医院学会病理专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会骨和软组织肿瘤学组委员
中华医学会肿瘤学分会甲状腺专业委员会委员
中国研究型医院学会病理专业委员会委员《中华病理学杂志》编委
国际细胞学会委员 美国甲状腺学会委员
NTRK基因融合在特定临床病理特征甲状腺癌人群富集，分子检测潜在需求巨大
NTRK基因融合是多种成人和儿童肿瘤的靶向致癌驱动因素。在缺乏最佳检测方法的前提下，NTRK基因融合在TC中的低检测率及诊断的复杂性等问题，使得医生在筛选可接受TRK抑制剂治疗的患者中面临了巨大的挑战，亟需优化的检测策略和路径。为解决NTRK基因融合在TC中诸多未解的难题，肿瘤学家与病理学家们多次召开共识会谈，讨论最佳的解决策略，并撰写了此篇综述，旨在提供符合临床实践的NTRK基因融合TC检测的最佳指导[2]。
既往研究显示，所有国家的NTRK检测率均较低，仅3%（n=3889）进行分析的患者（n=127918）接受了NTRK检测，中国进行NTRK检测的比例最低，仅为1.3%[5]。对于TC来说，NTRK基因融合在TC中的总体阳性率低。在美国癌症研究协会的GENIE数据集中，1.9%的TC患者可检测到NTRK基因融合，其中乳头状和高级别TC中NTRK基因融合的检出率更高[6]。在分化良好的肿瘤中，如PTC，NTRK基因融合在儿童患者中的发生率约为成人患者的8倍[7,8]。根据美国甲状腺协会( ATA )的风险分层，在BRAF野生型、RAI难治性远处转移以及ATA高风险晚期TC人群中，NTRK基因融合的阳性率更高[9]。与恶性TC相关的最常见的NTRK基因是NTRK3, ETV6是其最常见的融合伴侣[10]。
确定NTRK检测最佳人群与时机以最大化治疗效果，二代测序首当其冲
现有的NTRK基因融合检测方法包括FISH、IHC、RT-PCR、基于DNA或RNA的NGS等，这些方法各有优势和局限性。因此，选择适宜的检测人群、确定最佳的检测时间对于最大化TRK抑制剂的治疗效果至关重要。初诊时NTRK基因融合检测仅推荐用于晚期（T4/M1）、不可切除或ATA高危的TC患者。NTRK基因融合的组织病理学特征主要包括包括以滤泡为主的生长方式和纤维化的多结节生长。在对BRAF和/或RAS进行初步筛查后，推荐野生型BRAF或RAS的TC患者进行NTRK基因融合检测[11]。NTRK基因融合在野生型BRAF表达的转移性RAI难治性TC中的发生率更高，因此既往未行NTRK基因检测的RAI难治性、或远处转移、或疾病复发/进展的TC患者也可考虑进行NTRK检测[12]。条件允许时，NTRK基因检测的首选方法是基于DNA/RNA的NGS。若二代测序不可及，可以使用RT-PCR或FISH方法检测，由于IHC敏感性低，因此不推荐单独使用IHC检测[13]。
图2.DTC及高级别TC中NTRK基因融合检测推荐流程图
TRK抑制剂成为有力武器，拉罗替尼横扫TRK融合成人、儿童多癌种
如果证实存在NTRK基因融合，TRK抑制剂可用于滤泡源性TC的一线或后续治疗。由于TRK抑制剂可穿透血脑屏障并在颅内产生活性，因此也可用于放疗/手术前脑转移的患者。拉罗替尼是一种高选择性中枢神经系统活性TRK抑制剂，已在超过48个国家获得批准用于治疗含有NTRK基因融合的成人和儿童实体瘤患者。在NTRK融合阳性TC患者中，拉罗替尼在不同肿瘤亚型的成人和儿童患者中都显示出快速和持久的抗肿瘤疗效，尤其是在DTC患者中。病例报告提示拉罗替尼可能能够使患者恢复对RAI的敏感性，值得展开进一步的研究[14]。
小结：综上所述，NTRK基因融合检测应被视为不可切除、处于疾病晚期或具有高风险、以及RAI难治性或mTC患者的早期检测指标之一。在检测策略上，建议采用二代测序的方法。NTRK基因融合的检测进一步筛选了有机会接受TRK抑制剂治疗的TC患者，改善患者远期预后。拉罗替尼治疗NTRK基因融合阳性TC患者更新数据显示出了持续的疗效和安全性，填补了甲状腺癌临床治疗需求的空白。
1.2023 ASCO #6091.
2.Robert Haddad,Rossella Elisei,Ana O. Hoff,et al.Diagnosis and Management of Tropomyosin Receptor Kinase Fusion-Positive Thyroid Carcinomas.JAMA Oncol. 2023 Jun 8. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.1379. Online ahead of print.
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