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【2023 ICML】“靶向BTK——为淋巴瘤或者CLL患者选择正确的治疗方案”环节精读

2023年06月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年6月13日，备受淋巴瘤领域瞩目的第17届国际恶性淋巴瘤会议（ICML 2023）盛大开幕。本届ICML云集了全球从事淋巴瘤研究与治疗的专业人员，共同分享了淋巴瘤科研及临床诊疗领域的最新成果。本文整理了“Targeting BTK across B-Cell Maligmancies - Selecting the right treatmentfor patients with lymphoma or CLL（在B细胞恶性肿瘤中靶向BTK——为淋巴瘤或CLL患者选择正确的治疗方案）”的精彩内容，以飨读者。

BTK单药或联合治疗彰显改善CLL患者预后的巨大潜力

Stephan Stilgenbauer教授分享了CLL领域的前沿进展，主要包括BTK抑制剂在CLL治疗方面的最新研究，以及BCL2抑制剂及其相关联合治疗在这一领域的初步尝试。

BGB-3111-215研究：泽布替尼减轻了伊布替尼不耐受事件的复发和严重程度

BGB-3111-215是在美国进行的一项2期、单臂、开放标签的多中心研究，在既往接受过治疗，且对伊布替尼和/或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者中，研究了泽布替尼的安全性和疗效。截至2021年9月8日的初步数据显示，大多数（60%，30例）伊布替尼经治的患者，在接受泽布替尼治疗后，未再出现此前导致伊布替尼停药的不耐受事件。整体人群中，70%都未再出现此前的不耐受情况，30%出现了不耐受事件的患者中，没有人出现比此前更高级别的不耐受事件¹。

ALPINE研究：泽布替尼头对头比较伊布替尼治疗CLL/SLL实现PFS改善，且心脏安全性更佳

ALPINE是一项全球3期临床试验，旨在评估泽布替尼头对头比较伊布替尼用于治疗复发/难治性 (R/R)慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的效果。截至2022年8月8日，泽布替尼组经独立评审委员会（IRC）评估的PFS相较于伊布替尼组实现了具有统计学意义的显著改善（24个月PFS率：79.5% vs 67.3%）。

安全性方面，泽布替尼组报告的严重心脏不良事件（AE）发生率较低。伊布替尼组有14例患者因心脏AE停药，泽布替尼组仅1例患者停药。此外，伊布替尼组报告了6起致死性心脏AE，泽布替尼组则没有报告任何此类事件²。

CLL领域已经围绕BTK抑制剂单药及其联合治疗展开了诸多探索，并取得了长足进展；泽布替尼已经在多项研究中体现出相较于化疗或伊布替尼的生存获益，具备疗效和安全性两方面的优势。此外，ELEVATE系列研究显示出阿可替尼相较于伊布替尼同样具有心血管方面的安全性优势。维奈克拉则在CLL14、MURANO、CLL13研究的多种联合方案中展现出改善CLL患者预后的潜力。考虑到不同治疗方案存在不同的毒副反应，Stephan Stilgenbauer教授强调，临床实践中，医生应关注患者生活质量需求，根据患者的实际情况和个人意愿，选择最适宜的治疗方案。

靶向免疫新联合有望加深FL缓解深度

Pier Luigi Zinzani教授分享了滤泡性淋巴瘤（FL）相关研究的最新进展，主要包括BTK抑制剂联合治疗的卓越疗效数据，以及靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞治疗和CD3 × CD20双特异性抗体在FL领域的初步成果。

ROSEWOOD研究：泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗FL实现深度且持续的缓解

2期ROSEWOOD研究（BGB-3111-212）评估了泽布替尼联合奥妥珠单抗对比奥妥珠单抗单药治疗R/R FL患者。研究入组了217例符合条件的1-3a期成人FL患者，中位随访时间12.5个月，泽布替尼联合奥妥珠单抗组的总缓解率（ORR）达到68.3%，较奥妥珠单抗单药治疗组（45.8%）显著提升，且各预设亚组均实现ORR获益；完全缓解（CR）率也显著提高（37.2% vs 19.4%）。同时，泽布替尼联合奥妥珠单抗组的缓解更为持续（18个月DoR率：70.9% vs 54.6%）。与奥妥珠单抗单药治疗组相比，泽布替尼联合奥妥珠单抗组疾病进展或死亡风险降低了49%³。

值得关注的是，6月16日更新的20.2个月随访数据显示，泽布替尼联合奥妥珠单抗组ORR进一步提升，达到69%；CR率也有所提高，与奥妥珠单抗单药治疗组相比几乎翻倍（39.3% vs 19.4%）⁴。

安全性方面，联合治疗组中最常见的治疗相关副反应（TEAE）是血小板计数减少、瘀点；相较而言，接受奥妥珠单抗单药治疗的患者中，发生率较高的AE为发热和输液相关反应³。总体而言，泽布替尼联合奥妥珠单抗在R/R FL患者中产生有临床意义的抗肿瘤活性，总体耐受性良好。

ROSEWOOD研究确证了泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗R/R FL的显著获益，为多线复发FL患者提供了极具潜力的治疗选择。此外，Pier Luigi Zinzani教授还分享了评估CD19 CAR-T细胞治疗用于R/R FL的ELARA研究、ZUMA-5，以及评估CD20 × CD3双特异性抗体mosunetuzumab、odronextamab治疗FL的相关研究。CAR-T细胞治疗及双特异性抗体在FL领域的探索已经取得初步成果，未来有待在更大人群的研究中进一步评估其安全性和临床疗效。

病例讨论

病例一：

62岁无合并症的女性患者，TN MZL IVA 期，ECOG PS评分1分，MYD88 L265P突变缺失，伴有症状的脾肿大和复发性腹腔血管性水肿。一线选择利妥昔单抗治疗，患者耐受性良好并实现CR，经历了4年的无治疗生存（TFS）后复发，二线换用苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案，再次达到CR。3年TFS后，该患者再次复发，应选择何种治疗？

伊布替尼（×）：在此前的II期临床研究中，伊布替尼用于既往接受过至少1种CD20单抗治疗的MZL患者，达到了不错的缓解效果（ORR 46%），该适应症也基于这一结果在美国获批。然而就在2个月前，FDA撤销了伊布替尼该适应症的注册。
造血干细胞移植（×）：对于患者是否适合移植，很难做出判断。尽管PET-CT可以帮助医生更准确地识别可能发生转化的患者，但对MZL而言，可能只有40~43岁的年轻患者才有机会接受移植。
泽布替尼（√）：泽布替尼已经获得FDA批准用于既往接受过至少1种CD20单抗治疗的MZL患者，该患者三线也确实使用了泽布替尼治疗。泽布替尼该适应症在既往研究中取得了56%的ORR，目前还在寻求医保系统的覆盖。
CAR-T（？）：能否使用CAR-T存在争议。CAR-T治疗的毒性相对而言会更大，且副反应可能难以控制。MZL的患者本身免疫情况不佳，T细胞功能可能较差，使用CAR-T可能也难以达到预期的治疗效果。

病例二：

72岁无合并症的男性华氏巨球蛋白血症（WM）患者，ECOG PS评分0分。2007年存在贫血、视网膜静脉血栓症状，IgM 70 g/L；一线治疗采取血浆置换，R-CVP治疗6个周期后实现部分缓解（PR）。2010年复查，血浆高粘度、IgM 70 g/L；二线治疗再次进行血浆置换和CVP，未达到缓解。三线治疗采用利妥昔单抗联合氟达拉滨，2个周期后因血细胞减少停药，达到了PR。2015年复查血浆IgM快速增加，骨髓10% LPL浸润；基因型检测结果为MYD88突变型、CXCR4野生型型；CT检测未发现淋巴结肿大或肝脾肿大。

地塞米松+利妥昔单抗+环磷酰胺（DRC）方案（×）：鉴于该患者IgM已经快速增加，且基因检测为靶向治疗敏感性，故而不会在考虑化疗为主的方案，应该优先考虑靶向治疗。
利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）方案（？）：BR方案是WM非常有效的治疗选择。但是在这例WM患者中，还是需要谨慎使用、兼顾副作用的影响。该患者使用氟达拉滨后出现了长期的血细胞减少，因此BR方案可能会推迟，被作为更后线的选择。
BTK抑制剂（√）：BTK抑制剂在WM中的疗效毋庸置疑。在欧洲，WM的诊疗不会在一线使用BTK抑制剂，通常先使用CD20单抗联合化疗，二线才会推荐使用BTK抑制剂；但考虑到BTK抑制剂卓越的疗效和良好的耐受性，未来这一治疗可能前移。

参考文献

[1] Mazyar Shadman, et al. Phase 2 Study of Zanubrutinib in BTK Inhibitor-Intolerant Patients With Relapsed/Refractory B-cell Malignancies. Presented at the 63rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition, December 11-14, 2021
[2] Brown, Jennifer R et al. Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine vol. 388,4 (2023): 319-332. doi:10.1056/NEJMoa2211582
[3] Nathan H. Fowler, et al. Randomized Phase 2 Zanubrutinib (BGB-3111) + Obinutuzumab Vs Obinutuzumab Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma (R/R FL). Blood 2019; 134 (Supplement_1): 5252.
[4] Presented at: ICML 2023, Abstract 994.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年06月24日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索

2023年06月22日

万志斌

华中科技大学同济黄州医院 | 肿瘤内科

BR方案是WM非常有效的治疗选择。

2023年06月22日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

阿可替尼相较于伊布替尼同样具有心血管方面的安全性优势。