炎炎夏日，西子湖畔说丰年。在2023年6月17日，BMS肿瘤免疫四季论坛·夏域再启程，畅谈肿瘤免疫治疗前沿进展。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授、南昌大学第一附属医院项晓军教授、中国科学院大学附属肿瘤医院应杰儿教授，共同就免疫治疗在肺癌、食管癌、胃癌中的治疗现状及未来探索进行分享。
CheckMate 816研究夯实肺癌新辅助免疫治疗获益
CheckMate 816研究最新数据再次夯实新辅助免疫联合化疗带来EFS获益
胡坚教授：CheckMate 816研究在ELCC及AACR大会上发表的最新随访数据以及中国亚组数据，为临床实践提供了更有利的循证证据，尤其是中国亚组数据，或对中国人治疗模式更有价值。其三年随访数据结果表明，纳武利尤单抗联合化疗组患者，无论是接受微创手术、开胸手术，还是中转开胸手术，3年（无事件生存期）EFS率均显著高于化疗组。接受微创手术治疗的患者，两组3年EFS率分别为67% vs 53%；接受开胸手术或中转开胸手术的患者，3年EFS率分别为61% vs 51%。数据提示新辅助免疫联合化疗能够带来确实的EFS获益。
临床上，外科医生更加关注新辅助治疗是否会对手术安全性造成影响，CheckMate 816最新数据传递出明确信息——术前新辅助使用纳武利尤单抗联合化疗，无论采用何种术式，均可带来EFS获益，这对围术期治疗策略具有一定指导意义。
关注新辅助治疗后手术时机与安全性，全面进行围术期患者管理
胡坚教授：新辅助治疗后何时进行手术，手术安全性是否受到影响，是非常重要的问题。
从安全性方面来看，CheckMate 816研究结果提示术前进行新辅助免疫联合化疗，可为患者带来两方面优势：第一，带来肿瘤的T降期和N降期，有助于患者手术切除的根治率提高，为了达到所有切缘均为阴性的R0切除，就要控制切除范围，进行新辅助治疗后，患者肿瘤缩小，T/N降期，浸润度降低，此时对患者而言，R0切除的安全范围得到了有效保障；第二，手术范围得到缩小，可能从全肺切除做成袖切或叶切，甚至更小，手术风险降低，安全性得到进一步把控。
从手术时机方面来看，目前已有的临床数据显示，一般在免疫联合化疗使用三到四个周期后，是比较合适的手术时机。在治疗的过程中，也要对患者的综合情况进行评估和判断。综合来讲，免疫联合化疗使用三到四个周期后，肿瘤缩小降期至适合手术，且发生不良反应的比例相对较低，此时对患者进行二次界定，以期能够达到R0切除。
手术是局部治疗最重要的治疗手段之一，尽管可手术患者总体疗效高于晚期肺癌患者，但获益仍然有限，上升空间很大。新辅助治疗相当于将全身治疗与局部治疗相结合，在降期缩瘤的同时，亦可能消灭微转移灶。CheckMate 816研究带来的EFS显著获益就是有力的证据。如何用好新辅助治疗，将手术做得更精确，为患者带来更好的疗效，尽量推迟复发乃至不复发，这是外科医生所期待的。
临床治疗千变万化，规范性结合个体化治疗为患者带来更多获益
胡坚教授：在临床实践中，有很多使用纳武利尤单抗新辅助免疫治疗的经验，有两例患者十分典型，令我印象深刻。
第一例患者在新辅助治疗的第1~2周期中，出现了假进展，即淋巴细胞浸润造成了肿瘤直径的扩大，但在紧接着第2~3周期的治疗中，肿瘤缩瘤十分明显。这提示不要被第一次的客观缓解率（ORR）所蒙蔽，首次治疗后，机体的免疫反应可能十分强烈，大量淋巴细胞浸润导致肿瘤短期内反而扩大，这个时候评估是否进展是不准确的，在第1~2周期评估需谨慎，患者在第2~3周期肿瘤明显缩小，但又出现了肿瘤的空洞坏死，此时肿瘤内细胞失去了组织的依托，这种情况下患者容易出血。果不其然，此时患者出现严重的大出血，甚至会危及生命，此时外科给予及时的以止血为主要目的的治疗。患者止血后，切除了残留瘤灶。后续再给予相关治疗，一直随访到现在，目前情况良好。该例患者给予最大的启示在于肿瘤的治疗是千变万化的，在规范化治疗的基础上，需做到个体化治疗。
第二例是多原发肿瘤的患者，在肺上叶、下叶均有肿瘤。这种情况下，如果不采用新辅助治疗，患者只能做全肺切除，全肺切除后患者生活质量会大幅下降，身体机能亦会更差，后续无法接受更好的全身治疗。这种情况下，我们决定暂时不手术，而是给予纳武利尤单抗联合化疗进行治疗，患者达到cCR，即临床完全缓解，在影像学上肿瘤完全消散，即患者在未经手术的情况下，肿瘤病灶完全消散。cCR状态下究竟是否应该手术呢？最终经过多学科团队讨论，意见仍是以观察为主，目前已经观察两年。在如今免疫治疗时代，规范化进行新辅助免疫联合化疗治疗，为患者带来降期基础上R0切除的同时，临床上有接近30%的患者能够达到病理学完全缓解（pCR）。衷心期望免疫治疗结合外科手术治疗能够发挥更大的作用，为患者带来更长的生存获益。
纳武利尤单抗覆盖食管癌全程管理，始终走在免疫治疗探索前沿
CheckMate 577研究为食管癌术后免疫辅助治疗树立新标准
项晓军教授：CROSS研究为食管癌树立了术前新辅助同步放化疗的治疗模式，相较于单纯手术，在无病生存（DFS）和总生存（OS）方面更有优势。但患者在完成手术后是否还需要继续治疗？CheckMate 577研究给出了良好的答案——进行新辅助同步放化疗后接受手术的患者，后续给予纳武利尤单抗进行辅助治疗，DFS翻倍，从10.4个月延长至22.4个月。可以说，CheckMate 577研究首次明确了免疫治疗在食管癌术后辅助治疗中的价值，纳武利尤单抗作为全球首个获批的食管癌免疫辅助疗法，填补了临床指南中的空白。
CheckMate 648两年随访数据，进一步验证化免疗法在ESCC中的获益
项晓军教授：CheckMate 648是一项Ⅲ期、随机、全球多中心临床研究，将晚期食管鳞癌（ESCC）患者分为三组，分别接受单纯化疗、纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免治疗，其主要终点为OS和无进展生存（PFS）。在2023 ASCO GI上更新的2年生存随访结果非常惊艳。
在PD-L1阳性人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位总生存（mOS）达15.0个月，较化疗组9.1个月提升近半年，降低死亡风险41%；2年OS率31%，是化疗组（12%）的2.5倍以上。在全人群中，纳武利尤单联合化疗组mOS达到12.8个月，较化疗组（10.7个月）提升2个月，降低死亡风险22%，2年OS率29%，是化疗组（19%）的1.5倍以上。也就是说，无论是PD-L1阳性人群还是全人群，纳武利尤单抗+化疗均能带来大幅生存获益的提升。CheckMate 648研究也是目前ESCC领域首个2年OS率突破30%的一线免疫治疗Ⅲ期研究，证实了纳武利尤单抗+化疗为ESCC患者带来了持久的生存获益。
从ORR来看，在全人群中纳武利尤单抗联合化疗治疗组的ORR较化疗组提升20%（47% vs 27%），在PD-L1≥1%的患者中CR率达到了化疗组的3倍以上（16% vs 5%）。CR意味着晚期ESCC患者接受纳武利尤单抗联合化疗治疗后有机会获得长生存甚至治愈。
指南推荐再升级，纳武利尤单抗荣升CSCO ESCC一线治疗I级推荐
项晓军教授：在2023版《CSCO食管癌诊疗指南》中，将纳武利尤单抗联合化疗作为晚期食管癌一线治疗方案的推荐等级由Ⅱ级升级至I级，并且为1A类证据。之所以纳武利尤单抗联合化疗在2022年CSCO指南中作为Ⅱ级推荐，是因为4月CSCO指南更新时，该适应症尚未在国内获批。而后才在2022年6月获批晚期ESCC一线治疗适应症，因此在2023版指南更新时，基于研究数据与药物可及性，这一方案升级至I级推荐（1A类证据）。
纳武利尤单抗联合化疗，为高龄食管癌患者带来新生
项晓军教授：食管癌治疗过程中，很多患者会选择进行纳武利尤单抗联合化疗治疗。印象非常深刻的一个患者，是一例胸中下段接近梗阻的老年患者，进食非常困难，我们通过先置放一根小肠营养管，改善患者的营养摄取，随后给予抗肿瘤治疗。由于患者PS评分及营养状况较差，我们前期给予了周疗法的化疗联合纳武利尤单抗治疗方案。两个疗程后，患者肿瘤缓解非常好，也能够直接进食了。接受几个疗程治疗后，影像学复查几乎达到CR。总体而言，一例几乎梗阻的高龄患者，经过试探性地给予化疗联合纳武利尤单抗治疗，获得了非常好的疗效，这令我们印象深刻。
纳武利尤单抗书写晚期胃癌一线治疗新标准，疗效安全双认可
CheckMate 649研究3年随访数据再次证实远期生存获益稳定
应杰儿教授：胃癌免疫治疗近两年有了突破性的进展，从一开始在晚期胃癌三线治疗的研究，到2020年ESMO发布CheckMate 649研究后，迈入一线免疫治疗时代。可以说CheckMate 649研究是免疫治疗在胃癌探索中具有里程碑意义的研究。CheckMate 649研究结果显示无论是在PD-L1 CPS≥5还是全人群胃癌患者中，一线使用纳武利尤单抗联合化疗均能带来OS和PFS获益，ORR均有显著提升。今年ASCO GI大会上公布了中国亚组3年随访数据，PD-L1 CPS≥5人群中，3年OS率增加了20%，ORR也从48%增长至68%，带来更好的远期生存和生活质量。基于这次公布的3年随访数据，可以看出纳武利尤单抗联合化疗带来的无论是近期缓解还是远期生存获益都非常明确，再次验证了该化免方案可作为晚期胃癌一线治疗的标准方案。
纳武利尤单抗指南推荐不断升级，一线治疗地位稳固
应杰儿教授：CSCO指南是国内既具有权威性又十分贴近临床的指南，对于临床诊疗具有重要的指导价值。继CheckMate 649研究在2020年ESMO年会上公布后，在2021年CSCO胃癌指南中对纳武利尤单抗的推荐便进行了及时的调整，推荐PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗作为一线选择。在2022年，CSCO指南进一步更新，将人群从HER2阴性转移性胃癌一线治疗扩展到全人群，在PD-L1 CPS≥5人群中为I级推荐，PD-L1 CPS＜5人群中为Ⅱ级推荐；2023版CSCO指南延续了这一推荐。CSCO指南对于纳武利尤单抗推荐的升级以及维持，正是基于CheckMate 649研究展现出的既有近期疗效，又有远期获益，这对临床治疗而言十分重要。
此外，基于ATTRACTION-4研究结果，无论PD-L1表达状态，均新增纳武利尤单抗联合SOX化疗方案作为转移性胃癌患者免疫联合化疗一线治疗的III级推荐。转移性胃癌患者再添免疫新选择，并且不受PD-L1表达状态影响。
纳武利尤单抗临床实践中，疗效与安全性双重受肯定
应杰儿教授：纳武利尤单抗是首个获批用于晚期胃癌一线治疗的PD-1单抗，临床上得到了广泛应用，在实际应用中无论是疗效还是安全性都非常好，免疫不良反应的发生率并不很高，且随着其在临床中的应用日渐成熟，免疫不良反应的管理经验也是愈加丰富，在应用中相对安全。
疗效方面，有的患者仅使用纳武利尤单抗联合化疗方案，病情控制良好，甚至有患者病情控制达到一年以上；也有患者加入免疫治疗后，肿瘤缩小明显。纳武利尤单抗的加入，为患者的治疗模式和管理都带来了非常大的改变，也为更多患者带来更多获益。
BMS肿瘤免疫四季论坛，助力多瘤种免疫治疗进展交流
应杰儿教授：“BMS肿瘤免疫四季论坛”的形式非常好，本次论坛关注肺癌、食管癌和胃癌的前沿信息，同时交流临床案例，互相学习。既能够展示最新的研究成果，又能够与全国同道相互交流。而这种多瘤种交流会的形式，也有非常好的推动作用。不同瘤种间免疫治疗的发展速度不同，通过多瘤种的交流，可以互相学习，互相推动。希望这样的平台会议今后能够更多地开展。
欧狄沃上市五载，既有硕果累累，又是全新启程
胡坚教授：欧狄沃上市已经五年，这五年来为临床实践带来了非常大的改变。在欧狄沃刚刚上市之初，大家对于免疫治疗还处于没有完全了解的状态，随着各种临床研究的开展，带来了相关适应症的获批，进而又带来了相关病例的不断积累，从无到有，不断积累临床数据和经验，让免疫治疗从晚期逐步走向围手术期，为更多的患者带来获益。
五周年是一个很好的历史节点，是再启程的界碑，期望欧狄沃以此为进一步的起点，探索更多的未知，为患者带来更好的治疗模式以及更好的临床获益。
项晓军教授：纳武利尤单抗上市五年，获得诸多突破，特别是在胸部肿瘤中，积累了丰富的临床数据，无论是晚期人群，还是早期可手术人群中，都有很好的数据。可以说纳武利尤单抗的探索一直走在前沿，是“第一个敢于吃螃蟹的人”，我相信纳武利尤单抗未来会给患者带来更多的获益！
应杰儿教授：纳武利尤单抗作为国内首个获批的PD-1抑制剂，如今已上市五周年。自从纳武利尤单抗出现后，为各个瘤种的临床诊疗带来了翻天覆地的变化，极大程度地改变了肿瘤的治疗格局。纳武利尤单抗联合化疗已成为晚期胃癌一线治疗的新标准，希望未来能够多加探索，为患者带来更精准的治疗获益。
浙江大学医学院附属第一医院胸外科科主任
American Association for Thoracic Surgery（美国AATS）委员
中华医学会胸心血管外科学分会肺癌学组副组长，中国医师协会胸外科医师分会常委
中国医疗保健国际交流促进会理事/胸外科分会副主任委员
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会副主任委员，中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会常委
国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
浙江大学求是特聘，国家重点研发计划项目及课题负责人
浙江省医学会胸外科学分会主任委员，浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会主任委员
浙江省医师协会胸外科医师分会会长，浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会副主任委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心食管癌质控专家委员会委员
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员
国家卫生应急处置指导专家
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任
浙江省医疗器械临床评价技术研究重点实验室（PI）
南昌大学第一附属医院肿瘤科副主任
主任医师、教授、博士生导师
江西省“双千计划”人才
江西省百千万人才、江西省杰出青年
CSCO结直肠癌专委会委员
CACA黑色素瘤专委会常委
CACA中西医整合结直肠癌专委会常委
CACA肿瘤药物临床研究专委会委员
CACA肿瘤整体评估专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会常委
北京癌症防治学会胃癌防治专委会常委
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会主委
江西省医师协会放射肿瘤治疗医师分会副主委
江西省抗癌协会化疗专委会副主委
江西省免疫学会常务理事
浙江省肿瘤医院肝胆胰胃内科科主任
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会，结直肠癌专委会，营养治疗专委会，胃癌专委会委员
中国肿瘤临床协会（CSCO）理事，胃癌专委会和胆道肿瘤专委会常委，结直肠癌专委会和肝癌专委会委员
浙江省抗癌协会青年理事会副理事长
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会副主任委员
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
浙江省医师协会肿瘤MDT专委会副主任委员
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