近 20 年来，针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗手段愈加丰富，靶向药物层出不穷、“百花齐放”。自从2013年第一代BTK抑制剂上市应用，治疗模式已逐渐向无化疗时代转变。在近期召开的恶性淋巴瘤国际会议（ICML）上，SEQUOIA 研究与ALPINE研究的重要结果数据公布，新一代 BTK 抑制剂泽布替尼成为业界关注的焦点。作为全球共同研发的新一代 BTK 抑制剂，泽布替尼通过优化生物利用度、半衰期和选择性，在临床研究中表现出更出众的疗效和更好的安全性。【肿瘤资讯】特别邀请到来自中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授、圣路易斯华盛顿大学的Brad Kahl教授和北京大学人民医院的杨申淼教授进行圆桌访谈，深度解读ICML重磅研究结果，探讨BTK 抑制剂治疗选择，并展望未来个体化治疗模式。
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新一代BTK抑制剂泽布替尼为CLL治疗带来新突破
Brad Kahl 教授：BR方案是美国老年CLL患者最常用的标准治疗方案。SEQUOIA研究对泽布替尼和BR方案进行了头对头比较，结果显示，泽布替尼2年和3年的无进展生存期（PFS）明显优于BR方案。这一强有力的证据成功推动泽布替尼进入CLL的一线治疗。
早在2019年泽布替尼就已在美国上市用于套细胞淋巴瘤（MCL）治疗，并随后获批用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）。 2023年1月20日，泽布替尼又获得美国FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者。我们相信，这将给美国的CLL和SLL患者带来治疗的新希望，同时也是BTK抑制剂治疗药物领域的重要突破。
邱录贵教授：此次ICML会议公布了SEQUOIA研究数据：中位随访 43.7个月，泽布替尼组的中位 PFS 仍未达到，BR组为42.2个月。泽布替尼和BR组的42个月OS率分别为89%和88%，HR为0.87。随着随访时间的延长，泽布替尼在初治CLL患者中的疗效得以维持。SEQUOIA 研究结果表明相对于免疫化疗，泽布替尼获得了疗效方面显著突破。同时，作为单药口服的靶向治疗药物，病人的安全性和生活质量也有显著提高。
ALPINE研究中国亚组重磅公布验证泽布替尼在中国人群中的疗效和安全性优势
邱录贵教授：此次ICML会议上公布的ALPINE研究中国人群亚组数据1，进一步证实了泽布替尼相比伊布替尼的安全性和疗效优势。该研究的中国人群亚组共入组 90 例中国 R/R CLL 患者（泽布替尼组n=47；伊布替尼组n=43）。两组患者基线疾病特征和人口统计数据均衡可比。中位随访25.3个月。研究结果显示，对比伊布替尼组，泽布替尼组PFS有显著改善（p=0.002），疾病进展或死亡的风险降低76%。泽布替尼组和伊布替尼组18个月PFS率分别为88.9%和71.6%。泽布替尼对高危 del17p/TP53 突变患者更有利（18个月 PFS率：80.0% vs 64.3%）。而在安全性方面，泽布替尼组≥3 级不良事件（AE）（ 64.4% vs 72.1%）和严重AE（35.6% vs 51.2%）的发生率低于伊布替尼组。泽布替尼组报告4例死亡（8.5%），死亡率显著低于伊布替尼组（18.6%）。
中国人群亚组的数据结果与ALPINE研究的全球总体数据一致。研究验证了相较于伊布替尼，泽布替尼在CLL的治疗中不仅具有更高的安全性，而且疗效更佳，可以明显改善患者的无进展生存期，是更加适合中国人群的BTK抑制剂。
泽布替尼优越基础设计，铸就疗效和安全性双突破
杨申淼教授：目前，中国可应用的BTK抑制剂中，泽布替尼能够实现在淋巴结中BTK的持续占有率稳定。在外周血和淋巴结中，泽布替尼160mg BID均表现出完全的 BTK抑制作用：在外周血中泽布替尼可完全抑制 BTK，在淋巴结中，94%的患者 BTK 占有率超过 90%，BTK 占有率的中位数为 100%。
如果我们能有效控制脱靶效应，将会显著改善AE发生，而直接影响患者长期应用BTK抑制剂的依从性。泽布替尼和伊布替尼之间的疗效差异可能与AE相关的停药率相关，在ALPINE研究中泽布替尼的治疗中断率显著低于伊布替尼 (14.9% vs 41.9%)1。在既往的研究中，伊布替尼AE相关的停药率约为20%。然而，新一代的BTK抑制剂有望改善停药率，使其降至10%甚至更低，从而提升治疗效果。泽布替尼打开嘧啶环，凭借在药学结构和作用机制上更优的设计，具有更高的选择性，脱靶效应更少，安全性更高。由此，泽布替尼为带来了疗效和安全性的双重突破，为CLL病人打开了新希望之门。
泽布替尼美国获批用于CLL治疗后，成为美国医生优先选择的BTK抑制剂
Brad Kahl 教授：在今年1月泽布替尼于美国获批用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）之前，美国可用的BTK抑制剂只有伊布替尼和阿可替尼。由于ELEVATE-RR研究2显示阿可替尼在安全性方面明显优于伊布替尼，特别是心血管安全性，而两者的疗效相差不大，美国医生更倾向于使用阿卡替尼。ALPINE研究结果证实了泽布替尼相比伊布替尼在疗效上显著提高，并且在安全性方面也更具优势。为此，泽布替尼获批后迅速成为美国医生优先选择的BTK抑制剂。
BTK抑制剂持续治疗和有限治疗，个体化治疗时代已经到来
杨申淼教授：长期治疗除了发生不良事件外，还容易导致治疗相关的耐药性。为此，致力于寻找让病人不需长期接受BTK抑制剂治疗而保持良好状态的方法。2023年5月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了III期随机试验GAIA-CLL13，CLL13研究设计中入组时排除了高危患者，而CLL14研究观察时间更长，并纳入了TP53基因突变、IGHV基因突变的患者3，通过VO有限联合治疗12个月后观察到TP53异常的患者和IGHV突变患者仍无法持久获益。我们现阶段面临的一个急需解决的临床难题是：现有证据明确显示低危患者通过有限疗程治疗可获得有效疾病控制，然而高危患者却不能。尽管持续治疗仍存在一些问题，但迄今为止，所有的证据都表明，高危患者仍然应该持续接受BTK抑制剂治疗，才能获得更稳定的疾病控制。
邱录贵教授：此次ICML会议上公布了一项泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉方案治疗初治CLL患者的II期研究4。联合方案能实现深度持续缓解：中位随访 40 个月，治疗持续时间仅 10 个周期，92%患者就达到PB与BM uMRD。现今，CLL 有限疗程治疗的探索“百花齐放”，BTK 抑制剂联合 BCL-2 抑制剂实现更高比例深度缓解、延长 PFS，成为具有前景的发展方向。
在目前的临床研究中，仍有许多问题遗留给我们去探索，例如固定周期治疗和长期治疗对不同患者群体的适用性，以及联合治疗中最佳药物组合和适用人群的选择。当前精准治疗时代下，我们应为患者采取更加个体化的治疗策略：对于年长的患者，单药治疗可能更为理想；而对于年轻且仍在职的患者，固定周期治疗可能更合适。采用BTK抑制剂联合免疫化疗对年轻患者更具优势。个体化治疗将成为未来临床研究的关注重点，我们期待通过多种临床试验和真实世界的临床实践来探索并解答。
近年来，随着 BTK 抑制剂等靶向新药在 CLL 患者中的应用，CLL/SLL的治疗格局发生了里程碑式的改变。较传统免疫化疗相比，BTK 抑制剂大大提高了 CLL 患者的疗效，改善了临床结局。泽布替尼作为新一代的BTK 抑制剂，已通过多项临床研究验证了其出众的治疗效果和良好的安全性。为患者带来了更多生存获益，是CLL领域治疗突破的新希望。
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项
获省部级成果一等奖2项
北京大学人民医院、北京大学血液病研究所
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病 、恶性淋巴瘤
受 IARC/WHO 邀请参加撰写第 5 版《 WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病和单克隆 B 淋巴细胞增多症相关章节的撰写
圣路易斯华盛顿大学医学院医学教授
圣路易斯华盛顿大学淋巴瘤项目主任
Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia 主编
The Hematologist 特约编辑
ECOG淋巴瘤委员会主席
NCI淋巴瘤指导委员会委员
1. Qiu, L. Zhou, K. Wang, T et al. (2023), IMPROVED EFFICACY AND SAFETY OF ZANUBRUTINIB VERSUS IBRUTINIB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (R/R CLL) IN CHINA: A SUBGROUP OF ALPINE. Hematological Oncology, 41: 740-742. https://doi.org/10.1002/hon.3165_592
2. Byrd JC, Hillmen P, Ghia P, Kater AP, Chanan-Khan A, Furman RR, O'Brien S, Yenerel MN, Illés A, Kay N, Garcia-Marco JA, Mato A, Pinilla-Ibarz J, Seymour JF, Lepretre S, Stilgenbauer S, Robak T, Rothbaum W, Izumi R, Hamdy A, Patel P, Higgins K, Sohoni S, Jurczak W. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2021 Nov 1;39(31):3441-3452. doi: 10.1200/JCO.21.01210. Epub 2021 Jul 26. PMID: 34310172; PMCID: PMC8547923.
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4. Soumerai, J.D., Dogan, A., Seshan, V. et al. (2023), LONG-TERM FOLLOW-UP OF MULTICENTER PHASE II TRIAL OF ZANUBRUTINIB, OBINUTUZUMAB, AND VENETOCLAX (BOVEN) IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS WITH CLL/SLL. Hematological Oncology, 41: 233-235. https://doi.org/10.1002/hon.3163_153
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