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张力、赵洪云团队：双特异性抗体KN046一期研究结果在线发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)》

2023年06月16日

2023年6月2日，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授团队在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)》杂志上在线发表了题为：一项靶向PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体KN046在晚期实体肿瘤患者中的首次人体I期临床试验的研究论文。该研究探索了免疫治疗药物双特异性抗体KN046首次人体临床试验的安全性，耐受性，药代动力学和初步疗效。结果显示，KN046单药治疗晚期实体瘤患者耐受性良好，并且在非小细胞肺癌、鼻咽癌中显示出不错的抗肿瘤活性。研究成果为晚期实体瘤既往治疗失败的患者提供了新的治疗选择，同时研究获得的推荐剂量也为后续KN046开展二期三期临床试验奠定基础。

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图1 研究在线发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》杂志
研究注册信息： ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03733951 药物临床试验登记于信息公示平台：CTR20181996

程序性死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)的抗体的联合应用在既往的研究中业已证实在多个晚期实体瘤中有确切疗效，但联合用药常伴随更多不良反应，同时也缺乏潜在的生物标志物。双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb），指一个抗体分子可以与两个不同抗原或者与同一抗原的两个不同抗原表位相结合，因其独特的结构，相对较低的免疫原性，产生抗抗体的几率较低，理论上可以降低双免疫治疗的毒副作用，已成为恶性肿瘤治疗研究的新热点。

KN046是一种靶向PD-L1和CTLA-4的新型双特异性抗体。这项多中心的I期临床试验的主要研究目的就是评价KN046在递增阶段的安全性、最大耐受剂量、推荐的II期剂量以及扩展阶段的初步疗效；次要目的包括药代动力学、药效学、扩展阶段的安全性和耐受性。研究还进行了基于PD-L1表达、多重免疫荧光染色和nCounter平台的生物标志物探索。研究纳入人群为经标准治疗失败的晚期实体瘤患者。基于改良的毒性概率区间法，KN046在剂量递增阶段按1、3、5 mg/kg每2周(Q2W)、5 mg/kg每3周(Q3W)和300 mg Q3W给药。在扩展期使用推荐剂量。

研究共纳入100例患者，其中鼻咽癌患者59例，EGFR突变的非小细胞肺癌患者36例，以及其他晚期实体瘤患者。最常见的治疗相关不良反应是皮疹(33.0%)、瘙痒(31.0%)和疲劳(20.0%)。≥3级治疗相关不良反应的发生率为14.0%。剂量递增期未发生剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。根据药代动力学-药效学模型、初步暴露-反应分析和总体安全性分析，确定了推荐的II期剂量为5 mg/kg Q2W。

整体接受治疗的受试者中有88例可评估疗效，客观缓解率为12.5%，中位缓解持续时间为16.6个月。在鼻咽癌亚组中，客观缓解率为15.4%，中位总生存时间为24.7个月(95% CI 16.3-NE)。在EGFR突变的非小细胞肺癌亚组中，客观缓解率为6.3%。

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图2 KN046在标准治疗失败晚期实体瘤患者中疗效

为了探究KN046获益的优势人群，研究收集了部分样本进行了生物标记物分析。可用于疗效评估的患者中，81例患者进行了PD-L1检测，15例为PD-L1阴性（PD-L1表达<1%），66例为PD-L1阳性。在PD-L1阴性和阳性表达患者中，客观缓解率分别为0%和13.6%（图3a）。PD-L1阳性患者的中位总生存期比PD-L1阴性患者要长（19.9个月 vs 5.4个月，p=0.014，图3b）。研究还进行了多重免疫组化染色分析，探究其他免疫相关生物标志物的相对表达对预后的影响，单变量Cox回归分析发现CD8高表达（截断值为中位数）与更好的中位总生存期相关。CD8高表达患者的中位总生存期比CD8低表达患者要长（27.1个月 vs 9.2个月，p = 0.029，图3b）。联合PD-L1和CD8表达进行分析后发现，同时PD-L1阳性和高CD8表达患者与其他患者相比具有更好的中位总生存期（27.1 vs 9.2个月，p = 0.027，图3d）。

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图3 生物标志物分析探索KN046获益的优势人群

综上，本研究显示KN046对晚期实体瘤，特别是鼻咽癌患者具有较好的耐受性和不错的抗肿瘤疗效。初步的生物标志物探索发现CD8和PD-L1同时高表达有助于发现KN046治疗的优势人群。本研究为KN046在鼻咽癌患者中的进一步临床研究提供了初步依据，并有助于通过生物标志物发现双特异性抗体治疗的获益人群。目前，KN046联合化疗的II期和III期研究正在进行当中。

张力教授、赵洪云教授为该论文的共同通讯作者。马宇翔副主任医师、赵媛媛副主任医师、薛锦慧医师等为该论文的共同第一作者。

论文作者简介

张力教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学会精准医学分会主任委员

赵洪云教授

中山大学肿瘤防治中心I期病房主任，临床研究部副主任，教授，主任医师，博士生导师
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问

马宇翔副主任医师

中山大学肿瘤防治中心肿瘤学博士，副主任医师，硕士生导师
中山大学肿瘤防治中心临床试验中心I期病房副主任医师
广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员

赵媛媛副主任医师

中山大学肿瘤防治中心内科博士，副主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会安宁疗护专业委员会委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会常委
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会委员
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会委员

薛锦慧医师

中山大学肿瘤防治中心，I期病房医师，博士
主攻方向：肺癌、鼻咽癌肿瘤内科治疗，抗肿瘤新药研发