H&N VOICE头颈之声项目是一项为中国中青年头颈部肿瘤专家与国际TOP专家沟通而搭建的圆桌会项目，将重点讨论头颈部鳞状细胞癌的临床研究热点、未满足的临床需求、及探索方向等内容，旨在推动我国头颈部肿瘤研究的发展，延长头颈肿瘤患者的生存及预后。
头颈部肿瘤过去数十年中取得了较大的突破，靶向疗法、免疫疗法的出现为头颈部肿瘤患者提供了新的治疗选择，并改善了预后，本期H&N VOICE邀请到来自美国纪念斯隆卡特琳癌症中心的Nancy Y. Lee教授及国内多位头颈部肿瘤专家，就头颈部肿瘤领域最新学术进展进行交流，以更好地推动头颈部肿瘤领域诊治及探索的发展。
头颈部肿瘤放疗探索方向、未满足的治疗需求及个体化治疗
专家介绍
Vice Chair of Department of Radiation Oncology,
Director of Selective Mechanistic Augmentation Of Radiation Therapy, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NY
Chair, New York Roentgen Society
Member, New York Head and Neck Society
Member, Radiation Therapy Oncology Group (RTOG)
Member, American Radium Society
Member, Radiological Society of North America (RSNA)
Member, American Society of Clinical Oncology (ASCO)
Nancy Y. Lee教授对HPV阳性口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的降阶梯治疗现状及探索，靶向及免疫治疗，个体化放射治疗，放射治疗增敏，及局晚期头颈部鳞癌（LA-SCCHN）研究探索方向等内容进行了详细分享。
1. HPV+OPSCC降阶梯治疗及探索方向
HPV+OPSCC（口咽鳞状细胞癌）目前的标准治疗为顺铂+70Gy放疗或手术+术后60-66Gy+/-化疗，由于HPV+ OPSCC有更好的预后，有众多研究探索降阶梯治疗方案。靶向及免疫替代顺铂的研究均获得阴性结局，目前顺铂仍然是HPV+OPSCC的SOC。在HPV阳性铂不耐受的头颈部肿瘤患者中，度伐利尤单抗+放疗疗效不及西妥昔单抗+放疗，两组2年无进展生存（PFS）率（51% vs 66%；单侧P=0.92），2年总生存（OS）率（70% vs 78%；单侧P=0.72）数值更低，2年局部治疗失败（LRF）率（32% vs 15%；P=0.04）显著更高（表1）[1]。
表1. 疗效指标
Nancy Y. Lee教授表示，未来探索方向值得关注精准放疗及个体化治疗。多项研究已证实缺氧性生物标志物可预测头颈部肿瘤的局部控制情况。有必要利用相关生物标志物对头颈部肿瘤患者制定个体化的放疗方案，以提供更好的预后。一项临床研究提示，利用缺氧性生物标志物对头颈部肿瘤患者进行分层，并对部分患者进行30Gy的放疗剂量减量，研究显示约80%的头颈部肿瘤患者接受了减量放疗治疗，15例患者中，11例病理完全缓解；两年局部区域控制率和总生存率分别为94.4%和94.7%，未观察到急性3级辐射相关毒性。同时与其他研究相比，30Gy剂量的放疗方案毒性大幅降低，同时减轻了63%的患者的经济负担[2]。
2. IAP拮抗剂或将改变LA-SCCHN治疗格局
Nancy Y. Lee教授表示IAP拮抗剂Xevinapant在LA-SCCHN的前景非常值得期待，似乎有改变SOC的潜力。一项II期研究[3]显示，与标准放化疗+安慰剂相比，放化疗基础上联合Xevinapant极大改善PFS（中位PFS：未达到 vs 16.9个月；P=0.0019）、OS（中位OS：未达到vs 36.1个月；P=0.0101a）和局部区域控制率（中位LRC持续时间均未达到；预计3年局部区域控制率：78% vs 56%；P=0.0893），接受Xevinapant治疗的患者死亡或疾病进展的风险降低了67%（图1）。基于该II期研究数据，美国食品和药物管理局（FDA）授予Xevinapant突破性疗法认定，联合目前标准治疗、铂类化疗和标准分次调强放疗，用于治疗既往未经治疗的LA SCCHN患者。
图1. 两组的OS、LRC
3. 新辅助治疗探索方向
此外，对于LA SCCHN的术前治疗探索方向，Nancy Y. Lee表示目前已在靶向+免疫+化疗新辅助治疗中令人兴奋的疗效，并预告美国纪念斯隆卡特琳癌症中心开展的一项探索西妥昔单抗+cemiplimab+含铂双药类新辅助治疗可切LA-SCCHN患者的研究数据将于2023年ASCO大会上公布。
ASCO大会上如期公布该四药联合新辅助研究数据Abstract 6019[4]，该研究入组了10例根据临床分期需要辅助RT的可切除LA HNSCC患者，行3个周期的西妥昔单抗+cemiplimab+化疗（顺铂或卡铂 + 多西紫杉醇）的新辅助治疗，主要终点：安全性，次要终点：可行性和允许省略辅助RT的病理学降期（图2）。结果发现西妥昔单抗+cemiplimab+含铂双药新辅助治疗后，MPR（主要病理学缓解）达60%, pCR（病理学完全缓解）达40%。6例患者达到省略辅助放疗的条件。该四药联合新辅助治疗LA HNSCC，具有可接受的安全性和毒性特征，不会引起手术延迟，并显著降低病理学分期，允许手术方式的改进，且可避免辅助RT（图3）。
图2. 研究方法
图3. 研究结果
中外专家头脑风暴
在会议主席华中科技大学同济医院学院附属协和医院杨坤禹教授、上海交通大学医学院附属第九人民医院朱国培教授的带领下，国内头颈部肿瘤领域专家与美国纪念斯隆卡特琳癌症中心的Nancy Y. Lee教授就口咽癌诊疗、LA-SCCHN新辅助治疗以及鼻咽癌治疗等热点话题开展了深度讨论。
个体化治疗：HPV检测引领口咽癌诊疗方向
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张希梅教授：对于不同人种，尤其是HPV阳性的亚洲患者与西方患者是否存在差异？
Nancy Y. Lee教授：虽然缺乏足够的患者数据，但到目前为止，在临床上还没有证据表明HPV阳性的亚洲OPSCC患者的行为不同。
朱国培教授：目前中国的HPV阳性患者检出率提高，单中心数据显示可达40%阳性率，越来越多患者接受经口腔机器人手术（TORS）治疗，对于T1、N1的患者TORS治疗后，是否需要术后放疗？
Nancy Y. Lee教授：循环游离DNA（cfDNA）可以预测患者接受TORS治疗的可能性，在患者cfDNA上升时进行干预。根据AJCC 8th定义的N1，存在多个淋巴结转移，需要术后补充放疗。
陈春燕教授：HPV阳性与口咽癌预后显著相关。在中国，我们有时会使用P16 IHC代替HPV检测。您的意见是什么？是否需要同时检测这两种？还是仅检测P16就足够了？
Nancy Y. Lee教授：应该两个都做，特别是在尝试做降阶梯治疗试验的时候，但确实很多地方并不同时检测这两种。
彭星辰教授：HPV阳性的OPSCC更有可能发生远处转移，您认为HPV靶向生物治疗如疫苗能给患者带来更多的获益吗？您对HPV靶向疫苗的有什么建议？
Nancy Y. Lee教授：关于疫苗，有一些研究正在进行，但不认为每个人都需要，只有约20%的患者远距离失败，疫苗对这组患者有益，需要进一步探索如何提前识别这些患者。
尹丽教授：埃默里大学winship癌症研究所发表研究显示HPV感染与非口咽癌如下咽癌、局部晚期口腔癌及喉癌预后相关，在您的中心是否观察到类似现象？
Nancy Y. Lee教授：通常是有区别的，针对P16，Christine Chung教授就此发表了文章，P16+下咽癌患者疗效优于P16-患者。
联合治疗：LA-SCCHN新辅助治疗的方向与趋势
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朱国培教授：目前我们看到在中国越来越多医生用免疫+化疗新辅助治疗可切LA-SCCHN患者，您认为这个方向值得在不可切的患者中应用吗？
Nancy Y. Lee教授：MSKCC在可切的LA-SCCHN患者中开展的一项西妥昔单抗+免疫+化疗的四药新辅助治疗方案即将在2023年ASCO上公布，即上述提到的研究，取得了令人兴奋的结果，但是目前还未看到在不可切的患者中的随机研究，如果有足够的患者，可以进行探索。
区晓敏教授：目前中国越来越多专家在LA-SCCHN中进行新辅助治疗并获得较好客观缓解率，对于新辅助治疗前存在淋巴结包膜外侵（ECE）的患者，新辅助治疗后术后病理无淋巴结ECE，术后是否还进行辅助同步放化疗呢？
Nancy Y. Lee教授：通常不会给予化疗，但在临床实践中一定会进行放疗，同时建议可以设计试验验证以下假设：新辅助治疗是可以实现局部区域控制，还是延迟了复发时间？需要用试验数据来得出结论。
陈春燕教授：如果患者在新辅助治疗后，肿瘤区域达到pCR，后续是否还需要进行放疗？如果需要进行放疗，放疗的剂量和放射野需要注意什么？
Nancy Y. Lee教授：在临床实践中，应给予放疗，因为如果患者复发，将是严重的复发；但是这是个有趣的问题，在临床实验中，或许可以尝试去掉放疗，需要更多临床研究去探索指导放疗剂量及是否给予放疗。
平衡之道：探索鼻咽癌治疗的优化模式
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杨坤禹教授：在您提到的降阶梯治疗试验中，若入组患者FMISO扫描基线为阴性，对比基线阳性然后变成阴性的患者，以30 Gy放疗的结果是否有区别？
Nancy Y. Lee教授：没有区别。如果FMISO扫描基线是阴性，就不会转化为阳性；如果基线是阳性的，仍然要等到第二周再次进行检测，才能做出后续决策。因此，我们一般在第二周进行一次FMISO扫描，这在中国也可以做到，也可以使用该方法帮助治疗鼻咽癌，并以此设计一项临床试验，首先关注患者淋巴结，然后对于鼻咽部的放疗剂量进行调整，如果担心30 Gy太少，可以从60 Gy再调整到50 Gy，最后进行颈部解剖并确保pCR。
刘锐教授：FMISO扫描是通过核医学进行的，是否有一种方法可以定义绝对阴性或绝对阳性？
Nancy Y. Lee教授：我们现在使用的识别方法像淋巴瘤的Lugano分类，不过更多时候会听取核医学医生解读的意见。
区晓敏教授：在我们中心，FMISO TBR（tumor background ratio ）在肿瘤组织中一般是1.5-3之间，TBR不是很理想，不能很好地区分肿瘤和周围组织，特别是对于鼻咽癌的软组织、颅底、颈部等解剖结构复杂的部位。那么，在这一过程中，结合FMISO，该如何解读？另外，我院曾回顾性研究探讨了IMRT治疗后局部复发的情况，若鼻咽癌侵犯鼻腔后部，那么翼腭窝、后组筛窦等邻近结构复发概率增高，因此，在降低剂量或缩小靶区时，比较有顾虑。因此是否能减少剂量或有缩小CTV安全的方式？我很钦佩HPV阳性口咽癌放疗剂量降低到30 Gy的结果，但对鼻咽癌患者是否安全？
Nancy Y. Lee教授：第一，cfDNA和FMISO结合。其实治疗期间的cfDNA并不是良好的标记物，由于放射的炎症反应，通常会得到一个假阳性结果。因此在放射治疗期间，必须等待大约四周的化疗，才能真正摆脱放射治疗引起的炎症反应。所以，想提高肿瘤与背景的比例，FMISO是一个很好的手段，类似定量、定性的概念，就像电炉烧饭配料的比例或者天气的冷热程度，要找到一个精确的标准很难，但可以无限接近。其实对于鼻咽癌的复发，我并不担心。颅底的淋巴结可以加大放疗剂量，颈部可以通过颈清扫术挽救。若放疗剂量70 Gy，担心其副作用，可以逐步下调剂量，不过对于鼻咽癌患者30 Gy剂量是否安全确实值得进一步探索。总之，FMISO是个很好的示踪剂，通过使用FMISO进行成像来获得可视化，评估肿瘤的缺氧状态，可以帮助医生评估病情和选择适当的治疗方法。
杨锫教授：如何评估潜在腮腺淋巴结转移高危鼻咽癌患者的剂量分布与器官保留之间的平衡？
Nancy Y. Lee教授：目前已发表了一篇关于这一点的论文，如果在腮腺中看到异常的淋巴结，异常的淋巴结，必须要明确其性质，或许可进行FNA来确认性质，确认后进行IMRT是安全性的。
局晚期头颈部鳞状细胞癌新辅助治疗研究探索的思考
专家介绍
中山大学肿瘤防治中心放疗科
中国医学装备协会离子放射治疗分会秘书长
中国肿瘤放射治疗联盟放射免疫青委会副主任委员
广东省医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
广东省数学会数理医学专委会常务副秘书长
中国南方肿瘤临床研究协会青委会常委
中国脑膜瘤多学科诊疗协作组委员
广东省抗癌协会鼻咽癌青委会委员
广州市青年医师协会常委
广东省抗癌协会放疗专委会委员
中山大学肿瘤防治中心陈春燕教授首先就新辅助治疗在局晚期头颈部鳞状细胞癌中的研究背景进行了介绍。目前TPF方案新辅助治疗在肿瘤可切除和不可切除患者中均证实有效，Lancet Oncology开展的大规模荟萃分析[5]显示，局晚期头颈部鳞状细胞癌可从TPF新辅助治疗中得到生存获益。但TPF新辅助方案的毒性较大，临床上只有约60%-70%的患者能够完成所有疗程的治疗，因此仍有必要进一步探索更合适的新辅助治疗方案。
AGMT研究[6]探索了靶向药物西妥昔单抗在新辅助治疗中的运用。研究结果显示，与TPF方案相比，包含西妥昔单抗的TPE方案新辅助治疗有效，总缓解率（ORR）达到74.5%，两组的OS率相似（86.1% vs 78.5%）。TPE方案同时耐受性良好，严重不良事件发生率较TPF方案低，其中血液学毒性发生率较低。
此外，目前也有多项研究正在探索免疫治疗药物在新辅助治疗中的运用，但大部分研究尚未公布相关生存数据。西妥昔单抗联合免疫检查点抑制剂具有理论基础，且该联合方案的探索在R/M SCCHN中取得良好疗效及安全性，在LA SCCHN新辅助治疗中值得尝试探索。目前已有多项探索PD-1单抗联合西妥昔单抗和化疗方案的新辅助治疗的研究已注册，也期待未来相关研究结果的公布。
陈春燕教授最后对局晚期头颈部鳞状细胞癌新辅助治疗的研究设计方向进行了介绍并邀请与会专家参与讨论。 讨论环节，与会专家就新辅助治疗的研究人群、新辅助治疗的方案及周期、手术或放疗的剂量减量、辅助治疗方案的选择和研究主要终点的设置等方向展开了深入讨论。
LA-SCCHN治疗新策略涌现，点亮患者希望之火
LA-SCCHN的同步治疗格局探索过程中，靶向及免疫治疗探索折戟沉沙，但IAP拮抗剂展现出改变SOC的潜力；HPV+OPSCC的降阶梯治疗需关注个体化治疗；另外，新辅助治疗领域的探索如火如荼，免疫，免疫+化疗，免疫+靶向+化疗等方案的数据将陆续披露，或将进一步改善患者疗效。
[1] L.K. Mell, P. Torres-Saavedra, S. Wong, et al. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 2022 Dec, 114 (5): 1058.
[2] Riaz N, Sherman E, Pei X, Schöder H, Lee N. et al. J Natl Cancer Inst. 2021 Jun 1;113(6):742-751.
[3] Tao Y, Sun XS, Pointreau Y, Le Tourneau C, Sire C, et al. Eur J Cancer. 2023 Apr;183:24-37.
[4] 2023 ASCO Abs6019，Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY
[5] Lancet oncol，2021，22（5）：727-736
[6] Keil F, et al. Eur J Cancer. 2021 Jul;151:201-210.
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