胡春芳, 李丽红, 李璐媛, 等. 512例子宫内膜样腺癌微囊性伸长及碎片状浸润模式的临床病理特征及预后[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(9):968-972.
DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20210304-00196.
目的
探讨低级别子宫内膜样腺癌微囊性、伸长及碎片状(MELF)浸润模式与临床病理特征的关系及预后。
方法
收集2010—2017年于中国医学科学院肿瘤医院确诊为子宫体原发低级别子宫内膜样腺癌的512例患者的临床病理资料，复阅病理切片评估是否伴MELF浸润模式，分析MELF浸润模式与临床病理特征的关系。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并行Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型和logistics回归分析。
结果
MELF浸润模式在低级别子宫内膜样腺癌中的比例为12.9%(66/512)。MELF浸润模式与子宫间质侵犯、子宫肌层侵犯深度≥1/2、淋巴结转移和脉管瘤栓均有关(均P<0.05)，MELF浸润模式为患者淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)，伴和不伴MELF浸润模式患者的5年无进展生存率分别为95.0%和96.0%(P>0.05)。
结论
子宫间质侵犯、子宫肌壁侵犯深度、淋巴结转移和脉管瘤栓与MELF浸润模式有关，MELF浸润模式为淋巴结转移的独立危险因素，是否伴MELF浸润并不影响子宫内膜样腺癌患者的预后。
【关键词】子宫内膜样腺癌；微囊性、伸长及碎片状浸润模式；淋巴结转移；预后
子宫内膜癌最常见的组织学类型为子宫内膜样腺癌，约占子宫内膜癌的80%。子宫内膜样腺癌进展和预后重要的影响因素为组织学分级及国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)分期，临床早期低级别子宫内膜样腺癌(1~2级)患者预后良好，大多无需术后辅助治疗。但是，也有部分患者易出现复发和转移。因此，发现预后不良组织学因素可在术后即进行辅助治疗有望改善患者的预后。
子宫内膜样腺癌浸润子宫体肌层时可出现各种不同的浸润模式，近年来，发生于低级别子宫内膜样腺癌的伴微囊性、伸长及碎片状(microcystic elongated fragmented, MELF)浸润模式引起了学者的关注。Murray等于2003年首次提出MELF浸润模式，这种浸润模式在病理组织学上具有特征性形态，腺体与肿瘤主体分离，可呈微囊状、单个或簇状的碎片状形态浸润肌壁，周围间质伴有显著纤维黏液水肿及炎细胞浸润。有学者认为，MELF浸润模式是患者预后的不良因素，也有学者持相反意见。FIGO分期较早的低级别子宫内膜样腺癌病理报告显示MELF生长模式，妇科肿瘤医师对此类患者是否需行术后辅助治疗尚存困惑。本研究中，我们选取了512例FIGO分期为Ⅰ~Ⅱ期低级别子宫内膜样腺癌手术患者的临床病理资料，分析MELF浸润模式与临床病理特征的关系以及对患者预后的影响，以期能阐明MELF浸润模式对预后的影响，进一步指导临床治疗策略的选择。
1．临床资料：
收集2010年7月至2017年4月于我院确诊的512例子宫体原发低级别子宫内膜样腺癌(1~2级)患者的临床病理资料，所有患者均行全子宫+双附件切除，其中490例同时行盆腔淋巴结清扫。512例患者的病理切片经2位高年资病理医师复阅，评价是否具有MELF浸润模式和子宫肌层侵犯深度等情况。
2．MELF浸润模式的诊断标准：
(1)低倍镜下MELF浸润的癌细胞出现在肿瘤浸润的最前端；(2)浸润性癌细胞可以单个或者成簇，也可以形成腺体，最具特征的形态是呈微囊状、拉长裂隙样及碎片状，腺腔内衬细胞胞质嗜酸或类似内皮细胞样；(3)周围见黏液水肿样纤维间质，并出现显著炎细胞浸润，以中性粒细胞浸润为主，也可以是嗜酸粒细胞(图1)。全组患者病理切片经2位高年资病理医师复阅，均诊断为伴MELF浸润模式。
3．随访：
通过门诊和电话对患者进行随访，随访截至2020年5月10日，随访结局为肿瘤复发、转移或死亡，未出现肿瘤复发、转移或死亡为疾病无进展。无进展生存时间(progression free survival, PFS)指从手术至出现肿瘤复发、远处转移及与肿瘤相关的死亡时间，疾病无进展患者的PFS为随访截止时间。全组患者随访时间12~118个月，中位随访时间50个月。全组512例患者中失访82例，失访率为16.0%。
4．统计学方法：
采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和Log rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型和logistic回归分析。检验水准α＝0.05。
1．MELF浸润模式与临床病理特征的关系：
512例患者临床分期均为FIGO Ⅰ~Ⅱ期，其中Ⅰ期452例，Ⅱ期60例。患者年龄22~83岁，中位年龄53岁。全组患者中，MELF浸润模式占比为12.9%(66/512)。子宫颈间质侵犯、子宫肌层侵犯≥1/2、淋巴结转移、脉管瘤栓与MELF浸润模式均有关(均P<0.05，表1)。
2．盆腔淋巴结转移影响因素分析：
全组患者中，490例行盆腔淋巴结清扫，淋巴结转移9例(MELF浸润模式5例)，淋巴结转移率为1.8%，无淋巴结转移的481例患者中，MELF浸润模式58例。MELF浸润模式患者在有和无淋巴结转移患者中的例数差异有统计学意义(P<0.05)。无MELF浸润模式患者的淋巴结转移率为7.9%(5/63)，伴MELF浸润模式患者的淋巴结转移率为0.9%(4/427)。MELF浸润模式为淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)，子宫间质侵犯、子宫肌层侵犯≥1/2和脉管瘤栓与淋巴结转移均无关(均P>0.05，表2)。
3．MELF浸润模式对预后的影响：
全组患者中，死亡3例，远处转移5例，肿瘤复发5例。伴MELF浸润模式患者的5年无进展生存率为95.0%，无MELF浸润模式患者为96.0%，差异无统计学意义(P>0.05，图2)。FIGO分期Ⅰ期患者中，伴MELF浸润模式和无MELF浸润模式患者的5年无进展生存率(分别为100%和97.6%)差异无统计学意义(P>0.05，图3)；FIGO分期Ⅱ期患者中，伴MELF浸润模式和无MELF浸润模式患者的5年无进展生存率(分别为67.0%和91.0%)差异无统计学意义(P>0.05，图4)。MELF浸润模式、子宫间质侵犯、子宫肌层侵犯≥1/2和淋巴结转移与患者的PFS无关(P>0.05)，脉管瘤栓与患者的PFS有关(P<0.05，表3)。
MELF浸润模式是子宫内膜癌肌层浸润的一种比较特殊的浸润模式，主要出现于子宫内膜样腺癌，尤其以低级别子宫内膜样腺癌最为常见。有研究显示，MELF浸润模式增加子宫内膜样腺癌淋巴结转移风险，但是也有研究显示，二者之间无关。由于低级别子宫内膜样腺癌预后良好，复发、转移和死亡率均较低，从而使得直接研究MELF浸润模式与临床预后的关系较为困难。关于MELF浸润模式与患者预后的关系，各学者的研究结果不一致。在无其他高危因素情况下，如术后病理诊断报告中出现MELF浸润模式，是否需要术后辅助化疗，临床医师在选择治疗策略时也存在困惑。鉴于组织学分级为高级别和临床分期晚为预后不良的影响因素，不管是否伴有MELF浸润模式，这部分患者都需要术后辅助化疗，因此，本研究对象为术后FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期低级别子宫内膜样腺癌患者。
本研究中，512例低级别子宫内膜样腺癌中，66例患者存在MELF浸润模式，发生率为12.9%，与文献报道结果一致。子宫肌层侵犯≥1/2、淋巴脉管浸润、宫颈间质侵犯和淋巴结转移均为目前已知的影响患者预后的危险因素。本研究结果也显示，子宫颈间质侵犯、子宫肌层侵犯≥1/2、淋巴结转移及脉管瘤栓与MELF浸润模式均有关。MELF浸润模式往往出现在肌层浸润的最深处，子宫肌壁深层淋巴血管丰富，MELF浸润的肿瘤细胞呈单个散在、簇状或伸长碎片状，这可能是肿瘤失黏附的一种表现，而且，有研究显示，MELF浸润常伴有β-catenin、上皮型钙黏蛋白和波形蛋白表达异常，因此，有学者认为MELF浸润与上皮间叶转化有关，这也解释了MELF浸润的癌细胞可能更易出现淋巴脉管浸润和淋巴结转移。在病理形态学上，MELF浸润模式可出现微囊状形态，周围间质黏液变性并伴炎细胞浸润，有时容易误认为是淋巴血管侵犯，在鉴别困难时，可加做广谱上皮、淋巴管内皮标志D2-40和血管内皮标志CD31等进一步鉴别。
淋巴结转移是子宫内膜样腺癌最常见转移途径之一，也是子宫内膜样腺癌预后危险因素，但是因为其淋巴结转移率较低，目前对于早期低级别子宫内膜样腺癌是否应进行盆腔淋巴结清扫一直存有争议。本研究显示，490例行淋巴结清扫的低级别子宫内膜样腺癌患者中，仅9例出现了淋巴结转移，占所有进行淋巴结清扫患者的1.8%，而这9例淋巴结转移的病例中有5例出现了MELF浸润模式。MELF浸润模式在有或无淋巴结转移患者中的比例分别为55.6%(5/9)和12.1%(58/481)，差异有统计学意义。logistic回归分析显示，MELF浸润模式为淋巴结转移的独立影响因素，可使淋巴结转移风险增加5.710倍，这与以往研究结果相似。MELF浸润模式可增加淋巴结转移风险，提示伴MELF浸润模式的低级别子宫内膜样腺癌患者应进行盆腔淋巴结清扫，而无MELF浸润模式的患者淋巴结转移率仅为0.9%，或可不行盆腔淋巴结清扫，从而可以减少术后并发症提高生存质量。
本研究中，512例低级别子宫内膜样腺癌患者中，死亡3例，发生远处转移5例，肿瘤复发5例，考虑到阳性事件发生率低，所以将死亡、转移和复发均定义为疾病进展。本结果显示，伴或不伴MELF浸润模式子宫内膜样腺癌患者5年无进展生存率(分别为95.0%和96.0%)差异无统计学意义；Cox多因素分析显示，MELF浸润模式与患者PFS无关，脉管瘤栓与患者PFS有关。由于子宫内膜样腺癌的预后资料较难获得，MELF浸润模式与预后的研究较少，结论也不一致。有研究显示，MELF浸润模式与低级别子宫内膜样腺癌患者总生存有关；而其他更大样本量研究包括Meta分析结果显示，并没有直接证据表明MELF浸润模式对患者PFS和无复发生存时间有关，这与本研究结果一致。单独的MELF浸润模式存在并不影响患者无进展生存率，说明MELF浸润模式可能是和肿瘤进展相关的一种伴随病理现象，并不影响预后，对于仅有MELF浸润模式而不伴有脉管瘤栓等高危因素的早期低级别子宫内膜样腺癌患者，目前未发现需要实施术后辅助治疗的直接证据。
本研究中，我们回顾性分析了512例FIGO分期Ⅰ~Ⅱ期低级别子宫内膜样腺癌中MELF浸润模式与临床病理特征及患者预后的关系，结果显示，子宫间质侵犯、子宫肌壁侵犯≥1/2、淋巴结转移及脉管瘤栓与MELF浸润模式有关，MELF浸润模式为淋巴结转移的独立危险因素。虽然MELF浸润模式并不直接影响PFS，但是，子宫肌层浸润深度、脉管瘤栓、宫颈间质侵犯和淋巴结转移都是目前公认的高危因素，所以，我们在日常病理诊断中如发现有MELF浸润模式，要仔细评估以上临床病理特征。本研究的不足之处是随诊结果中阳性事件发生率低，随访过程中删失数据较多，部分病例随访时间短，期待能有更完备随访资料的大样本研究得以开展，进一步揭示MELF浸润模式在子宫内膜样腺癌的发生机制及其与生存预后的关系。
免责声明本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表中华肿瘤杂志立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。
排版编辑：肿瘤资讯-Kate
苏公网安备32059002004080号
