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张力/方文峰/黄岩教授团队最新成果发布于Nature Communications ——有望改变EGFR exon 20ins非小细胞肺癌的治疗格局的创新研究

2023年06月13日

来源：中山大学肿瘤防治中心

2023年6月12日，张力教授、方文峰教授、黄岩主任医师团队在国际著名权威期刊Nature Communications在线发表研究：EGFR单抗JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的1b期临床研究。

该研究是一项人源化EGFR单抗JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20 insertion）的非小细胞肺癌的开放标签的、包含剂量递增和剂量扩展阶段的1b期研究（点击文末阅读原文查看）。研究结果显示，人源化EGFR单抗JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（EGFR exon 20 insertion NSCLC）具有良好的疗效和安全性，该研究结果提示人源化EGFR单抗JMT101联合奥希替尼将改变EGFR exon 20ins 非小细胞肺癌的治疗格局，为患者提供新的治疗选择，造福中国患者。

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在EGFR突变肺癌患者中，20号外显子插入突变（EGFR exon 20 insertion），简称EGFR 20ins，在非小细胞肺癌发生率约2-3%，是EGFR罕见突变中最常见的突变类型，约占EGFR罕见突变的30%-40%，研究报道西方人群中EGFR 20ins占所有EGFR突变的4.8%~12%，中国人群EGFR 20ins在EGFR突变占比3%~4%。

EGFR 20ins患者对一代、二代和三代的EGFR-TKIs治疗的不敏感已被多项临床研究证实，目前仅有琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）在该适应症在国内有条件获批上市（Conditional Approval），药物可及性仍较差，存在极大的未满足的临床需求。目前临床上仍主要参照驱动基因阴性的非小细胞肺癌标准治疗，一线治疗为含铂双药化疗，二线治疗为多西他赛单药，疗效也均欠理想。针对EGFR 20 号外显子插入突变的非小细胞肺癌的研究和更加有效的治疗方法的探寻，仍然是目前全球学者关注焦点。

EGFR 20ins 非小细胞肺癌未满足的临床需求迫切。针对至少经过一线系统化疗的EGFR 20ins 非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI单药的无进展生存期（PFS）约为2.0个月。在2021年2月发表的一项奥希替尼单药治疗EGFR exon20ins NSCLC的中国真实世界研究中，回顾性分析了接受奥希替尼80 mg QD（53例）或160 mg QD（9例）治疗的疗效，所有患者的ORR为6.5%，DCR为53.2%，中位PFS（mPFS）为2.3个月，其中9例奥希替尼160mg QD治疗的患者中ORR为0（0/9）。

二线化疗疗效亦有限，PFS约为4.1个月，尤其患有中枢神经系统（CNS）病变的患者在化疗和EGFR-TKI单药治疗下的PFS均更差。

琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib）治疗含铂化疗失败EGFR 20ins 非小细胞肺癌的客观缓解率（ORR）为28%。

本研究主要目的是评估JMT101联合EGFR-TKIs治疗携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌的安全性，其次是评估JMT101联合EGFR-TKI在该适应症治疗中的有效性，主要分为剂量递增和剂量扩展两个阶段。本试验共筛选169例受试者，成功入组150例。在剂量递增阶段，A1队列为JMT101 6mg/kg Q2W联合阿法替尼30 mg；在完成耐受性研究后JMT101剂量维持不变，JMT101 6mg/kg Q2W联合的阿法替尼剂量递增到40mg QD（A2队列）；B1队列为JMT101 6mg/kg Q2W联合奥希替尼80mg QD, 在完成耐受性研究后JMT101 6mg/kg Q2W 联合的奥希替尼剂量递增到160mg QD（B2队列）。

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研究设计示意图

在安全性方面，在剂量递增阶段，各队列均未观察到剂量限制性毒性。研究结果显示，最常见的所有级别的治疗相关不良事件（TRAE）（发生率 ≥ 50%）包括皮疹（78.7%）、腹泻（65.3%）、皮肤干燥（58.7%）、食欲下降（56.7%）和甲沟炎(58.7%)，多为1级或2级不良事件。最常见的≥3级和治疗相关的不良事件分别为皮疹和腹泻，≥3级和治疗相关的皮疹发生率为 21.3%（32/150)， ≥3级和治疗相关的腹泻发生率为10.7%（16/150）。皮疹和腹泻是EGFR靶点常见安全性问题，在研究中未发现新的安全性信号。

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图. 受试者客观缓解瀑布图

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图. JMT101联合奥希替尼160mg的B2队列无进展生存期
（纵坐标单位：%，横坐标单位：月）

基于独立影像中心（IRC）评估结果显示在JMT101联合奥希替尼160mg的B2队列的客观缓解率（ORR）达到36.4%，中位无进展生存期（mPFS）达到8.2个月，中位持续缓解时间在文章发表时尚未达到。B2队列中根据临床疾病特征和前线治疗的亚组分析显示，在铂耐药的患者中（N=53），确认的客观缓解率（Confirmed ORR）为34.0%，中位无进展生存期（mPFS）为9.2个月，中位疾病缓解时间（mDoR）为13.3个月。并在不同的EGFR 20号外显子插入突变类型中均观察到了肿瘤缓解，颅内疾病控制率为87.5%，颅内转移患者的确认的客观缓解率为25%。

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图. EGFR 20ins患者的基线突变情况

本研究还进行了患者基线突变与疗效关系的相关探索性分析。结果显示，最常见的合并突变包括TP53（49.6%）、PIK3CA（8.3%）和RB1（n = 6，4.96%）。与基线相比，治疗中和治疗后的肿瘤突变情况基本没有变化，最常见的合并突变仍是TP53、PIK3CA和RB1。基于cfDNA分析的平均肿瘤负荷表现为在治疗的第二周期时下降，在疾病进展后增加。

JMT101是一种重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体，是石药集团下属津曼特生物科技有限公司自主研发的1类新药，体外研究显示JMT101与人EGFR的亲和力约为西妥昔单抗的7倍；体内药效学研究显示，JMT101和西妥昔单抗在同等剂量（1.5 mg/kg和5 mg/kg）下对DiFi、A431、FaDu、Eca109荷瘤鼠的抑瘤效果相当。

JMT101联合奥希替尼治疗EGFR 20ins 非小细胞肺癌研究结果为中国患者找到了一条新的治疗途径，对存在迫切的未满足的临床需求的EGFR 20ins 非小细胞肺癌存在重大意义。JMT101联合奥希替尼治疗含铂化疗失败EGFR 20ins 非小细胞肺癌II期关键注册研究正在开展，该研究将尽快完成并递交上市申请。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、方文峰教授、黄岩主任医生为该论文的共同通讯作者，赵珅副研究员、庄武主任医师、韩宝惠教授、宋正波教授、郭伟教授、罗峰教授为该论文的共同第一作者；石药集团研究负责人杨修诰为该论文的共同通讯作者。

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