首页 > 文章详情

林丽珠教授：洞察前沿·革新观念——免疫治疗不可浅尝辄止，持续治疗将为肺癌患者带来更长生存

2023年06月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是我国发病率、死亡率均居首位的恶性肿瘤。近年来，随着免疫治疗的不断突破，肺癌患者的生存得到了显著改善。但目前国内免疫治疗真实世界用药时长与理论治疗周期有较大差距。为了让临床正确认识免疫治疗，掌握规范化的免疫治疗手段，革新免疫持续治疗观念及行为，【肿瘤资讯】特别邀请广州中医药大学第一附属医院林丽珠教授解读肺癌免疫治疗的评估时机、方案调整、持续治疗周期等热点问题，启迪临床思维，指导肺癌诊疗。

林丽珠

教授、主任医师

广州中医药大学第一附属医院副院长
广东省名中医、博士生导师
国内著名中西结合肿瘤学专家
广东省重点学科中西医结合临床学科带头人
卫生部临床重点专科学术带头人
全国中医肿瘤重点专科学术带头人
世界中医药学会联合会癌症姑息治疗研究专业委员会会长
全国最美中医、中国好医生

首次疗效评估SD不可轻易更换方案，避免患者错失获益机会

林丽珠教授：疗效评估是临床判断治疗是否起效的关键环节，也是对后续治疗方案的关键指导，一般包含影像学检查、肿瘤标志物检测等。通常化疗或靶向治疗，尤其是化疗，在治疗2周期后就会进行第一次疗效评估，但由于免疫治疗在不同患者中的起效时间存在差异，免疫治疗的疗效评估则略有不同。

免疫治疗的疗效评估可能会观察到一种“假SD”，早期通过影像学观察会发现肿瘤保持疾病稳定（SD），但如果此时检测患者外周血中肿瘤特异性T细胞受体（TCR）克隆的比例的话，会发现其实已经在上升中，这是免疫治疗影响下自身免疫系统对杀伤肿瘤细胞做的“准备”，继续坚持治疗才有机会观察到后续的缓解。在既往临床研究和真实世界研究中，我们也可以看到不同患者至肿瘤缓解时间（TTR）的差异。

目前按照指南推荐及临床专家的经验，免疫治疗一般选择在2周期时进行首次疗效评估。但对于初始疗效不明确的患者，应该坚持治疗至4周期后，再次进行疗效评估，此时由于自身免疫系统已经产生应答，可能就会观察到较好的疗效。临床中部分患者在治疗初期，由于未观察到明确的缓解就更改了治疗方案，失去了获益机会，令人可惜。因此，免疫治疗过程中首次评估SD的患者，可以继续观察两个周期再给予疗效评估。

2022 CSCO大会上，RATIONALE 304研究发布了一份肿瘤缓解特征探索性分析结果，也提出了不同患者TTR差距较大的问题，并发现约50%的患者治疗2周期后首次疗效评估即达到缓解，但仍有约50%患者在≥4周期免疫治疗后才陆续达到缓解。该结果提示，在免疫治疗中，初始未达到缓解的患者，应至少坚持用药至4周期，再进行一次疗效评估，这样比较符合临床实际。如果在2周期后就因为疗效评估不理想而更改治疗方案的话，将会有50%的患者错失获益机会。

坚持免疫巩固治疗，为助力患者长生存夯实基础

林丽珠教授：免疫巩固治疗其实很有必要。2022 CSCO大会中，RATIONALE 304研究发布的肿瘤缓解特征探索性分析结果，分析了针对初始治疗获得缓解的患者，巩固治疗至缓解后5周期，将会达到最大缓解。研究发现，75%的患者通过巩固治疗可以使肿瘤进一步退缩；其中50%的患者肿瘤进一步退缩比例超15%；20%以上的患者肿瘤进一步退缩比例超过30%。而维持治疗中，缓解深度更深的患者，获得了相对更长的PFS。整体表明，患者达到缓解后，持续治疗将会带来持续的获益，而更深的缓解预示着更长PFS。这也是临床中经常观察到的情况。

另外，免疫治疗需要维持多久也是临床热门话题。这不仅是医生，更是患者所关心的问题。临床需要更加充分的循证医学证据来进行解答。从目前已有的证据来说，公认的免疫治疗维持时间至少为2年。从临床实践中可以看到，在患者可耐受的前提下，维持免疫治疗至少2年是可行的。KEYNOTE-189、407研究也可以发现，患者接受免疫联合化疗治疗后，接受2年免疫治疗的患者生存获益显著，其中约70%的患者在免疫治疗结束后继续存活3年，提示持续免疫治疗为患者带来了长生存获益。

“导入+巩固+维持”三阶段治疗模式临床可行，将为患者带来最大获益

林丽珠教授：既往研究显示，免疫联合化疗一线治疗晚期NSCLC的中位TTR通常在2个月左右，但不同于靶向治疗，免疫联合化疗模式的TTR波动范围更大，提示对于不同患者，出现缓解的时间也不同。一部分最终可获得缓解的患者，治疗初期可能需要更长的时间（≥4周期）才能观察到缓解。因此，在患者免疫治疗耐受，且无严重免疫不良反应发生的情况下，4周期导入+5周期巩固+维持治疗至疾病进展的治疗模式具有临床可行性。这种免疫巩固治疗能够激发机体自身免疫功能，使其恢复至较正常的状态。当然临床也需积累更多的循证医学依据。

导入治疗阶段：目前常用的免疫检查点抑制剂的作用机制是重新激活具有肿瘤特异性的CD8+T细胞，通过激活人体内在的T细胞活性，从而让人体自身免疫系统杀死肿瘤。T细胞的激活需要经历抗原呈递、T细胞活化、增殖、迁移、杀伤肿瘤等多个环节。一项动态监测晚期NSCLC患者使用免疫治疗后外周血T细胞状态的研究显示：免疫治疗后T细胞活化与增殖需要一定的时间，从数周到数月不等，而对于那些通过免疫治疗可以达到部分缓解（PR）的患者来说，约80%的患者在治疗的前12周可在外周血中观察到PD-1+ CD8+T细胞的增殖，但不同患者差异较大。
巩固+维持治疗阶段：免疫治疗会持续消耗PD-1/PD-L1单抗，因此需要不断补充PD-1/PD-L1单抗，来巩固、维持免疫治疗效果。第一，T细胞不断增殖、更新，持续补充PD-1单抗，确保持续阻断新增T细胞的PD-1/PD-L1通路；第二，PD-1单抗在与配体结合后会不断内化，需要持续补充PD-1单抗，保证现有T细胞的持续激活；第三，巨噬细胞通过FcγR持续吞噬肿瘤微环境（TME）中的PD-1单抗，持续补充PD-1单抗，保证 TME中的T细胞持续激活。

因此，导入+巩固+维持的治疗模式可以帮助那些应该从免疫治疗中获益的患者提高获益的可能，避免因早期不全面的疗效评估导致更换治疗方案。通过长期临床实践，医生们也意识到了这点。免疫治疗的起效时间、持续时间、巩固时间仍值得临床不断地探索与完善。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2023年07月03日

谭兴超

岳池县人民医院 | 肿瘤科

免疫治疗为肺癌可带来更长生存。

2023年07月01日

李刚

梧州市红十字会医院 | 肿瘤内科

首次疗效评估SD不可轻易更换方案，避免患者错失获益机会。

2023年06月30日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多