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【免疫双擎开创先例】胃癌患者多线治疗持续进展，免疫治疗失败，抗PD-1/CTLA4双抗联合抗血管生成TKI成功控制疾病

2023年06月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一位73岁的女性患者2018年因“胃癌术后10年，肝肺转移”就诊。一线使用SOX方案后PFS为18个月，二、三、四线用药，PFS在3个月左右。后线治疗采取了针对PD-1及CTLA-4的双抗联合抗血管生成TKI方案，获得了令人满意的治疗效果，该病例为胃癌后线双抗免疫治疗带来了信心，为如何进一步提高胃癌后线疗效提供了新思路。

王辰辰

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
复旦大学肿瘤学博士
上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专委会委员
上海市抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗青委会常委兼秘书
上海市抗癌协会药物临床研究专业委员会委员

病例介绍

一般资料

患者，女性，73岁，2018年因“胃癌术后10年，肝肺转移”就诊。患者2008年外院行胃癌根治术，术后化疗4次，具体不详，随访至2016年，后未规律复查。2018年12月复查提示CEA升高，533ng/ml。2018年12月7日于我院行正电子发射断层成像（PET）：胃癌术后肝多发转移，两肺多发转移。2019年1月肝转移灶穿刺，病理：中分化腺癌，结合HE染色提示胃肠道来源，活检标本免疫组化（IHC）：HER2 阴性，错配修复功能完整（pMMR），EBER阴性。

检查资料

基线检查
PET（2018年12月）：肝多发转移，肺多发转移。

图1 PET 检查结果

既往病史及体检
既往史：无高血压、无糖尿病及冠心病。家族史：母亲患胃窦癌。体格检查（PE）：美国东部肿瘤协作组（ECOG）1分，浅表淋巴结未及肿大，腹平软，移动性浊音（-），双下肢无水肿。
实验室检查
ECG：正常心电图。血常规：正常。肝肾功能：正常。肿瘤标记物：2018年12月26日癌胚抗原（CEA）>1000，血清糖类抗原199（CA199）>1000。

治疗经过

一线治疗
2018年12月26日至2019年4月26日行替吉奥+奥沙利铂（SOX）方案化疗6周期，2程后复查提示多发肝转移较前好转，多发肺转移同前，部分缓解(PR）。4程后复查提示肝转移持续好转，肺转移同前，PR。6程后复查提示持续PR。不良反应（AE）显示Ⅲ度粒细胞减少，Ⅱ度血小板减少，Ⅱ度外周神经感觉异常。影像学评估如下图所示。

图2 行SOX方案后影像学评估

2019年5月起患者替吉奥口服维持治疗，至2020年6月复查提示：肺转移略大，肝转移，疾病进展（PD）。

图3 维持治疗后影像学评估

二线治疗
2020年7月入组“RMX3001胃癌”的临床研究，随机至对照组：紫杉醇单药化疗。具体为：紫杉醇280mg D1，q3w，完成2周期。AE：Ⅱ度粒细胞减少。2020年8月：肺转移较前增大，肝转移同前，PD。

图4 二线治疗后影像学评估

三线治疗
2020年9月至2021年1月行C1-6伊立替康单药化疗，具体为：伊立替康295mg D1，q2w。3周期后评估：疾病稳定（SD），增大未达PD。AE：Ⅱ度粒细胞减少。2021年1月复查：肺转移较前增大，肝转移同前，PD。

图5 三线治疗后影像学评估

四线治疗
2021年1月至4月行阿帕替尼口服治疗，具体为：阿帕替尼250mg qd po。AE：Ⅱ度血压升高，Ⅰ度手足皮肤反应（HFSR）。2021年4月复查：肺转移同前，肝转移较前增大，PD。

图6 四线治疗后影像学评估

五线治疗
2021年4月至6月行阿帕替尼联合PD-1单抗治疗，具体为：阿帕替尼250mg qd，卡瑞利珠单抗 200mg q3w。AE: Ⅰ度乏力，Ⅱ度血压升高，Ⅱ度反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）。2022年4月至5月暂停PD-1单抗治疗。2021年6月、9月、2022年2月复查：肺转移部分较前缩小，肝转移同前。2022年6月复查：肺转移较前增大增多，肝转移部分较前增大，PD。

图7 五线治疗后影像学评估

讨论下一步如何进行后线治疗呢？
患者目前铂类、紫杉类、伊立替康、阿帕替尼、PD-1单抗均已使用，早已无标准方案，后续治疗应如何选择？
再次活检
2018年肝穿刺标本加测Claudin18.2，但标本不足。经与家属沟通，2022年6月20日行右肺转移灶穿刺活检。病理：转移性腺癌，IHC：HER2 0，pMMR，EBER - ，Claudin18.2 -，PD-L1 （22C3）CPS 100。

图8 PD-L1表达的统计标准比较

图9 镜下染色结果

方案讨论
尽管患者CLDN18.2等新治疗靶点阴性，但转移灶活检提示PD-L1 CPS高达100，既往PD-1单抗免疫治疗PFS达1年余。PD-1单抗耐药后，双免（针对PD-1及CTLA4）治疗可能获益。但使用纳武利尤单抗（Nivolumab）+伊匹木单抗（Ipilimumab）双药组合免疫治疗不良反应（irAE）发生率较高，能否尝试使用anti-PD-1/CTLA-4双特异性抗体药物卡度尼利单抗?
六线治疗
2022年8月15日起行卡度尼利单抗+阿帕替尼治疗，具体为：卡度尼利单抗 375mg q3w，阿帕替尼 250mg qd。AE: Ⅰ度乏力，Ⅰ度呕吐。2022年9月2日复查：两肺转移部分缩小、部分消失，肝转移部分较前缩小，PR。继续治疗。

图10 2022年6月-9月影像学检查分析比较1

图11 2022年6月-9月影像学检查分析比较2

2023年1月6日复查胸部CT：两肺斑片状炎症，两肺新发多枚病灶，新发左后肋骨转移。

图12 2023年1月6日影像学检查结果

七线治疗
患者七线治疗方案为卡度尼利单抗+SOX化疗，并相继在2023年3月24日、4月23日、5月20日进行了第三、第四、第五周期的治疗，后疗效评估为SD，患者至今OS已达51个月，病情取得了长期的稳定控制。
全程回顾
老年女性，胃癌术后十年肝肺转移。pMMR，HER2 0，EBER -，Claudin18 -，PD-L1 CPS 100。一线SOX方案6程后替吉奥维持，无进展生存期（PFS）18个月。二线紫杉醇单药2程，PFS 2个月。三线伊立替康单药6程，PFS 3个月。四线阿帕替尼单药，PFS 3个月。五线阿帕替尼+PD-1单抗，PFS 14个月。六线阿帕替尼+卡度尼利单抗，PFS 4.5个月，最佳疗效PR。患者七线治疗方案为卡度尼利单抗+SOX化疗，病情评估为SD，患者至今OS已达51个月，取得了长期生存获益。PD-1单抗治疗耐药的转移性胃癌（mGC）中，采用双特异性抗体药物卡度尼利单抗再次获得了疾病的控制，这体现出了卡度尼利单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在mGC后线中的应用价值。

专家点评

朱晓东

主任医师，教授，硕士研究生导师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤营养化疗学组委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员
Focus on Gastrointestinal Tumors杂志Editorial Board member
主要从事消化道肿瘤的综合治疗，研究方向为消化道肿瘤耐药机制及疗效预测；
主持完成有复旦青年基金、上海市自然科学基金、合作完成数项国家自然基金，并参与完成多个国家重大项目；

晚期胃癌预后差，据报道欧美国家患者5年生存率为 19%～31%，我国患者约为 28%^[1]。近年来，随着转化治疗理念逐步被接受，新型抗血管药物、靶向治疗药物及免疫治疗的出现，晚期胃癌的生存已取得了较为长足的进步，中位总生存由既往的9.6-11.2个月左右提升到17个月左右，但距离我们健康中国2030规划纲要提出的，到2030年实现总体恶性肿瘤五年生存率提高15%的远大目标还有很大距离！因此，如何提高后线胃癌患者的总生存非常重要！
该案例的一个特点是患者接受了多达七线的化疗，一线治疗疾病控制时间很长，但二线PFS仅不到2月，三线伊立替康化疗及四线单药阿帕替尼抗血管治疗均只有2-3个月的PFS时间，说明化疗和抗血管治疗对该患者疗效均有限。五线治疗时，我们借鉴REGONIVO策略，采用双艾（抗血管联合免疫）联合，获得了14月的PFS，说明该患者对免疫联合抗血管还是有较好疗效的。再次进展后，已无标准治疗手段，这时患者仍有很强的治疗意愿，动员其进行再次活检，评估可能的治疗靶点，也是本例患者的一个亮点，尽管没有找到CLDN等可治疗的靶点，发现其仍有很高的CPS评分，结合1此前良好的免疫治疗疗效，为后续更换免疫双特异性单抗治疗提供了基础。
后续我们更换了康方的AK104（抗PD-1及CTLA4双特异性抗体联合抗血管TKI治疗。）这里可以发现，尽管阿帕替尼及抗PD单抗-1都使用过，且都已耐药，但患者还是达到了PR，有4.5个月的疾病控制时间。不仅体现了多线治疗后，AK104这种双特异性抗体的疗效，也说明PD-1耐药的情况下，抗PD-1及CTLA4的双特异性抗体有一定的逆转免疫耐药的作用。
该患者一到四线治疗，总体中规中矩，使用了国内具有适应症的所有常规化疗及靶向药物，五线治疗则参考REGONIVO策略，探索性采用了双艾组合。由于患者治疗意愿非常强烈，即使五线治疗失败，我们仍不言放弃，患者也积极配合，再进行了合理的探索性尝试，采用了AK104双抗联合阿帕替尼，获得了较好的治疗效果。这说明胃癌后线治疗中，免疫靶向治疗仍大有可为、在缺乏循证医学的后线治疗中合理的探索性的尝试很重要，病人的理解信任是我们能发挥主观能动性的保障。

参考文献

1. Kole C, Charalampakis N, Tsakatikas S, et al. Immunotherapy for gastric cancer: a 2021 update[J]. Immunotherapy, 2022, 14(1):41- 64.
2. Wagner AD, Syn NL, Moehler M, et al. Chemotherapy for advanced gastric cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2017, 8(8): CD004064.
3. Shota Fukuoka,et al.Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603). 2019 ASCO Abstract 2522.
4. M.G. Fakih, et al. A phase I clinical trial of regorafenib, ipilimumab, and nivolumab (RIN) in chemotherapy resistant MSS metastatic colorectal cancer (mCRC). 2022 ESMO Abstract 320MO.

责任编辑：肿瘤资讯-云初
排版编辑：邓文普

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