2023年第59届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会圆满落幕。作为肿瘤领域最具权威性的年度盛会，2023 ASCO备受瞩目，尤其是创新药物相关临床研究成果，更是受到了国内外专家学者的广泛关注。
免疫治疗领域，组合抗体新药QL1706有四项临床研究成果入选2023 ASCO，并以壁报的形式展示。四项研究分别涉及肝细胞癌（HCC）、小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）三个瘤种的治疗。本文就这四项研究进行整理与发布，与读者分享。
认识QL706
QL1706是齐鲁制药研发的双功能组合抗体，可同时抑制PD-1和CTLA-4通路。今年5月，QL1706的Ⅰ期临床研究（n=518）结果在国际权威肿瘤学期刊《Journal of Hematology & Oncology》（JHO，2022年影响因子23.168）发表，初步证实了QL1706治疗晚期实体瘤患者耐受性良好，并在NSCLC、鼻咽癌、宫颈癌等瘤种中显示出良好的抗肿瘤活性，为后续研究的开展奠定了基础。
2023 ASCO研究速递
摘要号4077：QL1706或QL1604联合贝伐珠单抗作为晚期肝细胞癌患者一线治疗的一项开放标签、多中心、适应性、Ⅰb/Ⅱ期研究
研究背景
免疫疗法丰富了晚期肝细胞癌（aHCC）的治疗选择，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗现已成为aHCC患者的标准治疗方案。QL1706与QL1604都是免疫检查点抑制剂。但不同的是QL1604属于PD-1抗体，而QL1706是双功能组合抗体，在PD-1的基础上又组合了CTLA-4抗体。本研究旨在比较QL1706或QL1604与贝伐珠单抗联用作为一线治疗方案，对于aHCC的疗效和安全性。
研究设计
研究共分为三个部分，第一部分为安全性导入期和扩展期。在第二部分，患者随机接受QL1604或QL1706（5 mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。在第三部分，患者接受QL1706（7.5 mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。第三部分研究是否启动，需要根据第一和第二部分的研究结果决定。
研究的主要研究终点为安全性，次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等。
研究结果
截止到2022年11月18日，第一部分和第二部分研究共入组76例aHCC患者（QL1706组，50例；QL1604组，26例）。两组间患者的基线特征均衡。
安全性方面：QL1706组和QL1604组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为86%和88.5%。两组最常见的TRAEs均为蛋白尿（32.0% vs 30.8%）。治疗相关严重不良事件（TRSAEs）的发生率分别为16%和23.1%。免疫相关不良事件的发生率为分别50%和19.2%。两组分别有32.0%和38.5%发生了治疗中断，各有1例患者因TRAEs停药。
疗效方面：在疗效可评估人群中，QL1706组和QL1604组的ORR分别为38.3%（18/47）和15.4%（4/26），DCR分别为74.5%和69.2%，中位无进展生存期（mPFS）分别为6.7个月和5.4个月。中位总生存期尚未达到。
研究结论
当与贝伐珠单抗联合用于aHCC患者的一线治疗时，与QL1604（PD-1抗体）相比，组合抗体QL1706表现出更高的ORR和更长的mPFS，且两者安全性相似。此项研究的结果支持进一步开展QL1706联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝aHCC的Ⅲ期临床研究。
摘要号8525：QL1706联合卡铂/依托泊苷（EC）作为广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的安全性和有效性：Ⅱ期单臂研究结果
研究背景
尽管PD-L1/PD-1抑制剂联合铂-依托泊苷化疗现已成为ES-SCLC患者的首选一线治疗方案，但联合PD-(L)1抑制剂的临床获益仍无法满足临床需求。基于QL1706单药方案在小细胞肺癌（SCLC）中显示出的良好抗肿瘤疗效，开展了该Ⅱ期单臂研究，旨在评价QL1706联合EC在初治ES-SCLC患者中的安全性和有效性。
研究设计
在这项II期开放、单臂、多中心研究中，受试者计划接受4~6个周期的QL1706（5 mg/kg，IV，Q3W）联合EC治疗，随后进行QL1706维持治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或研究方案中定义的其他停药事件发生。主要研究终点为治疗安全性。
研究结果
从2022年4月18日至2022年7月27日，共入组40例患者（平均年龄59.1岁，87.5%为男性，80%有吸烟者）。至数据截止日（2023年1月16日），QL1706的中位治疗持续时间为5.9（范围，0.7~8.9）个月。
安全性方面：6例（15%）患者出现了免疫相关不良事件，32例（80.0%）患者至少出现一次与QL1706相关的不良事件（TRAE）。15例（37.5%）患者出现了3~4级TRAE，未发生5级治疗相关不良事件，未发生导致治疗终止的不良事件。
疗效方面：共有39例患者至少进行一次基线后肿瘤评估，其中37例达到部分缓解（PR，包含2例未确认PR），1例疾病稳定（SD）。根据RECIST标准，确认的客观缓解率（ORR）为89.7%（35/39），疾病控制率（DCR）为97.4%（38/39）。中位缓解持续时间（mDoR）为4.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.7个月。总生存期（OS）的中位随访时间为6.2个月，中位OS尚未达到，6个月PFS率为44.7%。
研究结论
QL1706联合EC化疗作为ES-SCLC患者的一线治疗显示出可耐受的安全性和良好的疗效。这些数据支持QL1706在ES-SCLC中的进一步临床研究。
摘要号TPS8606：QL1706联合含铂化疗辅助治疗完全手术切除后的Ⅱ-ⅢB期非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、双盲、多中心III期临床研究（DUBHE-L-304研究）
研究背景
基于IMpower010研究、PEARLS/KEYNOTE-091研究数据，帕博利珠单抗/阿替利珠单抗序贯化疗现已成为Ⅱ-ⅢB期NSCLC患者的标准术后辅助治疗方案。然而，PD-L1表达＜1%（TPS评分）的NSCLC患者却很难从PD-1抑制剂的辅助治疗中获益。因此，针对此类患者仍需探索更具疗效和安全性的新的辅助治疗方案。在肿瘤驱动基因阴性的NSCLC患者中，QL1706联合2个周期化疗作为一线治疗方案，ORR为58.6%(17/29)，mPFS为6.97个月。此外，在既往接受过EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者中，QL1706联合铂类化疗加贝伐珠单抗的联合方案疗效可观，ORR为64.5% (20/31)。基于QL1706联合化疗的疗效，开展了本研究，以期探讨QL1706联合铂类双药化疗作为Ⅱ-ⅢB期NSCLC辅助治疗的有效性和安全性。
研究设计
研究计划纳入632例完全手术切除后、Ⅱ-ⅢB期、无EGFR/ALK突变的NSCLC患者。患者分别接受QL1706或安慰剂治疗16个周期，同时接受辅助化疗2-4个周期。主要研究终点为在PD-L1≥1%人群中，研究者评估的无病生存期（DFS）和全人群中研究者评估的DFS。
研究现状
研究于全国61家研究中心开展，首例患者于2022年12月8日入组，现处于入组和治疗阶段。
摘要号TPS9139：QL1706联合化疗一线治疗PD-L1表达阴性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者有效性和安全性的随机、双盲、多中心、活性对照Ⅲ期临床研究（DUBHE-L-303研究）
研究背景
PD-1/PD-L1+双联化疗(CT)已成为EGFR/ALK 野生型晚期NSCLC患者的标准一线治疗方案。然而，该方案对PD-L1表达阴性患者获益非常有限。网络Meta分析显示，一线治疗方案中，PD-1抗体+CTLA-4抗体+双联化疗能够为PD-L1阴性（TPS＜1%）的晚期NSCLC患者带来最好的总生存期（0S）获益。CheckMate-9LA研究和POSEIDON研究进一步证实，PD-(L)1抗体+CTLA-4抗体+双联化疗较单纯双联化疗方案，有更好的中位OS。在前期研究中，QL1706单药或联合化疗在晚期NSCLC患者中均显示出可观的安全性和有效性。为了进一步对比QL1706+双联化疗与替雷利珠单抗+双联化疗一线治疗晚期PD-L1阴性NSCLC的疗效、安全性和耐受性，开展了本研究。
研究设计
研究计划入组650例PD-L1阴性、无EGFR/ALK突变的IIIB-IV期NSCLC患者，分别接受4个周期QL1706或替雷利珠单抗联合化疗治疗，之后转为QL1706或替雷利珠单抗维持治疗（对于非鳞癌，给予QL1706或替雷利珠单抗加培美曲塞维持治疗）。主要研究终点为研究者评估的PFS（RECIST 1.1标准）和OS。
研究现状
研究于全国68家研究中心开展，首例患者于2023年2月16日入组接受治疗，现仍在入组治疗阶段。
以上四项研究得到2023 ASCO的认可，尤其是两项正在进行的临床研究也得到了展示的机会，足见组合抗体新药QL1706的广阔治疗前景。随着临床研究的开展，将不断积累QL1706的临床研究数据，期待其能够成为实体瘤患者新的、更好的治疗选择。
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