2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会于美国时间6月2日至6月6日在芝加哥举行。在这临床肿瘤领域的盛会上，肺癌领域有一系列重磅研究公布。
在本次会议中，Repotrectinib治疗ROS1融合阳性(ROS1+)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和NTRK融合阳性晚期实体瘤的TRIDENT-1 1/2期注册临床研究(NCT03093116)更新了其ROS1+晚期NSCLC基线脑转移患者结果，丰富了该研究整体人群和颅内转移患者的疗效数据。
脑转移的治疗一直是NSCLC靶向治疗的重点方向，为及时向读者传递前沿、解读热点，本期肺凡e刻特邀来自上海交通大学附属胸科医院姜丽岩教授，对该研究进行解读。
上海市交通大学附属胸科医院 呼吸内科
主任医师 博士研究生导师
NMPA上海市胸科医院药物临床试验机构副主任
上海市呼吸疾病研究所肺癌转化医学研究室主任
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会主任委员
国际抗癌联盟（UICC）胸部肿瘤分期委员会委员
中国医药教育协会副会长
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中华医学会上海市呼吸分会肺癌学组副组长
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会副主任委员
中国医师协会中西医结合呼吸病专委会常委
上海市药理学会药物临床试验专委会委员
国家科技专家库评审专家
上海市卫生系列高级专业技术职务任职资格评委会专家
上海市科学技术奖励评审专家
上海市医疗技术临床应用能力评估专家
Shanghai Chest杂志执行副主编
专家解读
ROS1+ NSCLC亟需强效入脑药物，Repotrectinib助力解决临床困境
ROS1 TKI因较高治疗缓解率和对患者生存期延长的表现，已被临床广泛用于ROS1+ NSCLC患者的治疗1。但临床中发现ROS1+ NSCLC患者易出现颅内转移，40%的患者在初诊就伴有CNS转移，不伴脑转人群24个月内脑转累计发生率高达50%2-4。一线治疗方案对于控制CNS转移灶、降低未转移患者CNS进展风险尤为关键，但现有治疗药物对于颅内转移的疗效尚不能令人满意。临床期待具有更强入脑能力的新药来解决上述治疗困境，从而提高ROS1+ NSCLC患者的总体生存。
Repotrectinib是备受关注的新一代ROS1 TKI药物，其分子量较小(MW=355.37)，其CNS MPO评分(Multiparameter Optimization Desirability,评价小分子血脑屏障渗透能力的指标，评分0-6，74%的已上市CNS类药物评分＞4)为4.65，表明Repotrectinib能够透过血脑屏障，对颅内病灶产生疗效。此次公布的研究结果显示，Repotrectinib治疗基线伴颅内转移的初治患者的icORR高达88%，经治人群也表现出了持久的临床活性和颅内缓解；而在伴/不伴CNS转移的患者中，系统cORR比例相近，证明了Repotrectinib具有较强入脑能力，对伴或不伴脑转移患者均有较好的疗效，这无疑为患者带来了新的治疗希望。
Repotrectinib突破一线现有治疗瓶颈，填补后线治疗空白
目前一线已获批的治疗方案(克唑替尼和恩曲替尼)的缓解率为66% ~ 74%，PFS约为15.7~15.9月，仍有待进一步提高5,6。TRIDENT-1研究中，初治队列cORR达78.9%，12个月PFS率也达到了79.7%，PFS曲线显示较长获益趋势，mPFS有望突破现有治疗瓶颈7；而二线及后线治疗均缺乏标准的治疗方案，尤其对于ROS1耐药突变(如SFM G2032R 等），现有的 TKI 药物疗效有限。Repotrectinib在各类经治队列中有不错的疗效表现。
综合全身系统疗效、脑转移活性以及安全性，Repotrectinib有望成为突破现有ROS1+ NSCLC一线治疗瓶颈，填补后线治疗空白的全程管理“武器”。
Repotrectinib被CDE纳入优先审评，期待早日惠及中国患者
基于出色数据表现，Repotrectinib已先后斩获美国食品药品监督管理局(FDA)多项“突破性疗法(BTD)”认证和“快速通道(Fast Track)”认证。
TRIDENT-1研究ROS1 TKI初治队列中亚洲人群占比为58%(41/71)，1个前线ROS1 TKI且无化疗史的经治队列中亚洲人群占比为41% (23/56)，这一研究数据为中国临床实践打下了坚实的基础。中国国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）已授予了Repotrectinib多项“突破性治疗”认证，并在今年5月18日将其纳入优先审评，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，足见Repotrectinib的被认可度及临床需求的迫切性。
目前TRIDENT-1研究ROS1队列全球入组已经结束，其中包括中国31个中心。作为该研究的中国PI之一，我们十分期待Repotrectinib加快在中国的前进步伐，殷切希望Repotrectinib能够早日惠及中国广大肿瘤病患！
ASCO大会 - TRIDENT-1研究脑转结果发布现场
（美国时间GMT-5: 6月4日16:42 / 中国时间GMT+8: 6月5日5:42）
研究简介
晚期ROS1+ NSCLC患者颅内转移高发，颅内转移的治疗一直是临床的重点关注方向，也是评价靶向药物疗效的重要指标。在本次大会上研究者报告了TRIDENT-1研究中，根据基线中枢神经系统转移状态对ROS1+ NSCLC患者接受Repotrectinib治疗结局的首次分析8。
研究方法
TRIDENT-1研究在全球范围内入组了ROS1+ 晚期NSCLC和NTRK融合阳性晚期实体瘤患者，其中EXP-1~4队列入组ROS1+ 晚期NSCLC患者（图1），分别为: ROS1 TKI初治队列;1个前线ROS1 TKI且无化疗史的经治队列; 1个前线ROS1 TKI和1个前线铂类化疗的经治队列；2个前线ROS1 TKI并且无化疗史的经治队列。
本研究允许经治或初治的稳定CNS转移患者入组。II期阶段中所有患者在筛选时和研究方案规定的时间间隔时均必须接受脑部扫描，直至疾病进展。
研究终点包括盲态独立中心评价(BICR；RECIST V1.1)确认的客观缓解率(cORR)和缓解持续时间(DOR)；基线时有可测量脑转移病灶患者的颅内ORR(icORR)和安全性。
图1 TRIDENT-1 1/2期研究设计（EXP-1~4队列）
研究结果
基线特征
患者整体基线特征详见表1。
ROS1 TKI初治队列(EXP-1,n=71)： 71例患者中的18例(25%)基线伴CNS转移；41例(58%)为亚洲人群，伴/不伴CNS转移人群中亚洲人群分别为13例(72%)/28(53%)。
1个前线ROS1 TKI且无化疗史的经治队列(EXP-4,n=56)： 56例患者中的24例(43%)有CNS转移；23例(41%)为亚洲人群，伴/不伴CNS转移人群中亚洲人群分别为13例(54%)/10例(31%)。
表1. 基线伴/不伴CNS转移ROS1+ NSCLC患者的人口统计学和基线特征
疗效
ROS1 TKI初治队列(EXP-1,n=71)：在TKI初治队列基线伴可测量CNS转移病灶患者(n = 8)中，经BICR评估的icORR (95% CI)为88%(47-100)。截止到2022年6月20日，TKI初治队列的7例响应者均未发生颅内进展或死亡。颅内DOR范围为1.9 ~ 14.8+ 个月，其中86%的颅内缓解患者仍在接受治疗(图2,3)。其中98%的基线不伴CNS转移病灶患者(n = 53)接受Repotrectinib治疗后未出现脑转移。
1个前线ROS1 TKI且无化疗史的经治队列(EXP-4,n=56)：1个前线ROS1 TKI且未化疗队列基线伴可测量CNS转移病灶患者(n=12)中，经BICR评估的icORR (95% CI) 为42%(15-72)。截止到2022年6月20日，有2例患者发生颅内进展或死亡。颅内DOR范围为3.0~11.1+个月，其中80%的颅内缓解患者仍在接受治疗(图2,3)。其中88%的基线不伴CNS转移病灶患者(n = 32)接受Repotrectinib治疗后未出现脑转移。
图2 基线CNS转移可评估的ROS1+ NSCLC患者icORR和颅内肿瘤负荷降低(EXP1/4队列)
图3 基线CNS转移可评估的TKI初治(A、C)和经治(B、D)ROS1+ NSCLC患者颅内DOR与颅内PFS
各队列伴/不伴CNS转移患者的系统反应：各队列中位随访时间和不同CNS转移状态下的系统反应评估如表2所示。
初治队列中，伴CNS转移患者的cORR为89%，不伴CNS转移患者的cORR为75%；分别有93%和84%的患者DOR≥12个月。
1个前线ROS1 TKI且无化疗史的经治队列中，伴/不伴CNS转移患者的cORR分别为33%和41%。
表2. 基线伴/不伴CNS转移ROS1+ NSCLC患者对Repotrectinib的系统疗效
安全性数据
包括神经系统不良事件(AEs)的发生率在内，Repotrectinib在伴或不伴CNS 转移的ROS1+ NSCLC患者中的安全性基本是一致的(表3)。
在伴或不伴CNS 转移的ROS1+ NSCLC患者中，Repotrectinib治期间最常见的任何级别的神经系统不良事件是头晕(57%/63%)，大部分是1-2级。
表3. 基线伴或不伴CNS 转移ROS1+ NSCLC患者的安全性总结
研究结论
在TRIDENT-1研究中，在基线伴/不伴CNS转移的ROS1 TKI初治和经治患者中，Repotrectinib都显示出包括颅内缓解在内的持久临床活性。
ROS1 TKI初治和经治患者队列，在基线伴可测量CNS转移的患者中，颅内反应持久且颅内肿瘤体积大幅缩小。
在基线伴/不伴CNS转移的ROS1+ NSCLC患者中，Repotrectinib的安全性相似。
本文给出的数据来自TRIDENT-1试验中对Repotrectinib基线伴/不伴CNS转移的ROS1+ NSCLC患者结局的首次分析，表明Repotrectinib可能成为包括CNS转移患者在内的ROS1+晚期NSCLC患者的潜在新治疗方案。
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7. Besse B, et al. Poster presentation at the 2022 EORTC-NCI-AACR 34th Symposium; October 26-28, 2022; Barcelona, Spain. Abstract P209.
8. 2023 ASCO #9017
ZMCNNP20230605004 Expire Date 2024/06/05
排版编辑：肿瘤资讯-CYX
苏公网安备32059002004080号
