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项红军教授：肝癌围手术期治疗探索不止，全程管理助力患者更佳生存

2023年06月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

原发性肝癌的发病率及死亡率均位居恶性肿瘤前列，其手术切除率低、术后复发率高，严重限制了生存率的提升。为打破困局，改善预后，近来新辅助治疗、术后辅助治疗探索不止，而免疫治疗的异军突起更是带来了新的奇迹。【肿瘤资讯】特邀西安大兴医院项红军教授畅谈原发性肝癌新辅助治疗与辅助治疗新策略，解锁免疫治疗在肝癌治疗的应用前景。

项红军

普一科主任，博士，博士后

延安大学硕士研究生导师
陕西省医师协会胰胆专业委员会常务委员
西安医学会减重代谢外科分会副主任委员
陕西省保健协会肿瘤营养专业委员会委员
陕西省医师协会减重代谢外科医师分会第一届委员会常务委员
陕西省抗癌协会第四届胃部肿瘤专业委员会委员
陕西省中西医结合学会第一届微创外科专业委员会委员
陕西省抗癌协会第二届肿瘤营养专业委员会常务委员
近年发表SCI论著10余篇（单篇最高影响因子11.2），中文论著40余篇。2022年获陕西省重点研发计划项目1项，2023年获陕西省自然科学基础研究计划项目1项

改善困境之破局秘钥，新辅助治疗探索不止百家争鸣

项红军教授：原发性肝癌是全球发病率排名第6位、死亡率排名第4位的恶性肿瘤，其中肝细胞肝癌（HCC）占比达75%~85%。目前对于肝癌的根治性治疗方法主要有手术切除、局部消融治疗和肝移植，但仅有少部分患者有机会接受根治性治疗，因为大多数患者在确诊时已处于进展期。手术切除是HCC患者主要的根治性方法，研究表明，早期肝癌即中国肝癌分期(CNLC)Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期患者的术后5年生存率为40%~70%，中晚期肝癌(CNLC Ⅱb、Ⅲa)的5年生存率只有20%~40%，而5年复发率却高达80%。因此如何降低肝癌患者的术后复发率，提高根治性切除率，对于提高肝癌患者的预后至关重要。

新辅助治疗是指对可切除的肿瘤(R0切除、剩余肝脏体积足够)手术治疗前进行的局部或全身治疗，具有降低肿瘤复发率、延长患者生存期的作用。新辅助治疗能使肿瘤缩小、提高R0切除率和手术安全性，同时杀灭微小转移灶、降低术后复发率，还可在部分患者中实现降期，将原本不符合切除或移植指征的患者纳入可手术的范围，延长患者生存期。

肝癌术后高复发率导致了患者较差的生存期，新辅助治疗可能成为改善这一现状的重要途径。然而由于其原理和作用机制尚未完全阐明，缺乏大样本的随机对照研究和高级别的证据支持，新辅助治疗还没有在全球范围内用于肝癌的治疗。对于接受新辅助治疗患者的选择、治疗方法、治疗时长等尚无统一的标准。一般来说，新辅助治疗通常用于可切除的CNLC Ⅱb、Ⅲa期的肝癌患者，但CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期伴有高复发风险(较大的肿瘤负荷、肉眼可见的癌栓、微血管侵犯、多发性肿瘤、卫星结节和淋巴结转移等)的肝癌患者，经过充分评估后也能接受新辅助治疗。

目前，临床多项研究均已证实肝癌新辅助治疗的可靠性，如新辅助经导管动脉化疗栓塞术（TACE），但合适的患者、药物选择、栓塞的范围、肿瘤对TACE的反应可能是影响疗效的因素，TACE与其他方案联用，如抗血管生成药物、放疗等或可为TACE打开新辅助治疗大门的钥匙。新辅助肝动脉灌注化疗(HAIC)是另一种有效的治疗手段，目前已有研究显示，对于有高复发风险的可切除肝癌患者，新辅助HAIC可以为接受肝切除术的患者提供获得更好生存结果的机会。但其在带来益处的同时也增加了手术切除的难度，增加了出血、胆漏等并发症发生的风险。如何保证疗效的同时，减少并发症，提高患者生存质量是临床上需要解决的问题。

放疗目前广泛用于晚期肝癌的治疗，大量的高质量研究已经证实放疗能为肝癌患者带来生存益处。但新辅助放疗对肝癌的长期影响如何，还需要大样本的前瞻性试验证明。

系统治疗又称为全身治疗，包括靶向、免疫、化疗等。免疫药物通过阻断肿瘤细胞免疫检查点，加强抗肿瘤能力。PD-1单抗的出现开启了肝癌免疫治疗的新篇章，其作为新辅助治疗方案的选择及治疗时机是临床尚待解决的问题。

免疫治疗异军突起开拓新局面，肝癌术后辅助创造更多生机

项红军教授：外科根治性治疗是肝癌最有效的治疗手段，然而肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%，这与术前已经存在微小播散灶或多中心发生有关。肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因，但是目前尚无公认有效预防肝癌复发转移的术后辅助治疗方案。术后辅助治疗是指肿瘤患者行根治性治疗后预防肿瘤复发的措施，其主要目的是降低肿瘤的复发和/或转移和延长患者的总生存时间。

肝癌术后复发包括早期复发和晚期复发，通常认为术后2年内的复发属于早期复发，2年及之后的复发为晚期复发。前者的危险因素包括肿瘤多发、肿瘤长径>5cm、肿瘤分化差（Edmondson Ⅲ~Ⅳ级）、微血管或大血管侵犯、淋巴结转移、切缘≤1cm、肿瘤标志物［AFP和/或异常凝血酶原（DCP）］持续异常等；后者的危险因素包括年龄>60岁、慢性病毒性肝炎活动期、HBV DNA>106拷贝/ml、HBsAg阳性、肝硬化程度、Ishak评分>6分或Scheuer>4分、低白蛋白血症、多发肿瘤等。

在临床实践中对伴有中高危复发因素的肝癌术后患者，可根据具体情况选择预防肿瘤复发转移的治疗策略。免疫治疗是近年来肝癌系统治疗的重点研究方向，并在肝癌综合治疗中扮演重要角色，为晚期肝癌患者带来福音与希望。其中，免疫检查点抑制剂抗PD-1/ PD-L1单抗在晚期肝癌的临床研究中显示出优异的疗效。此外，肝脏的免疫耐受性使其免疫能力相对低于其他器官，肝癌患者在手术后的免疫力通常会明显下降，免疫抑制状态更有可能加速肿瘤进展。有鉴于此，多项研究正在进行免疫检查点抑制剂单药或联合方案正在肝癌术后辅助治疗领域进行探索与突破。

现阶段尚无全球公认的肝癌术后辅助治疗方案，已完成或正在开展的相关研究结果显示，免疫检查点抑制剂单药或联合应用有望改善伴有高危复发因素肝癌患者的预后。在众多免疫治疗药物中，替雷利珠单抗凭借其Fab段独特的分子结合机制和更优的结合动力学属性，显示出对于PD-1/PD-L1通路更全面的阻断活性，进而在肝癌治疗临床研究中表现出强大的疗效。RATIONALE 301研究成为目前全球唯一成功的肝癌免疫单药一线治疗III期临床试验；II期单臂BGB-A317-211研究结果显示，替雷利珠单抗联合仑伐替尼方案一线治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性也十分亮眼，很好地契合了肝癌术后辅助治疗所需的强效安全的必要条件。后续期待更多、更高级别循证医学证据的临床研究进一步探索和证实。

此外，多项关于预测肝癌术后复发风险、辅助治疗疗效的指标筛选及敏感人群选择的相关研究也正在逐步开展，期待未来肝癌领域能有更多的研究发现，为肝癌患者的长期高质量生存创造更大的可能。

精准选择个体化施治，全程规范管理助力更好生存

项红军教授：免疫治疗打破了肝癌系统治疗的僵局，为患者带来了新的希望。但如何界定不同免疫治疗方案的获益人群，如何与其他系统性治疗及局部治疗方式联合，以及如何预防和控制不良反应的发生等课题仍然是未来探索的重要方向。除了针对晚期患者的治疗，免疫检查点抑制剂在肝癌围手术期也进行了积极的探索并取得了一定的疗效数据。但肝癌相关免疫联合治疗仍处于起步阶段，有关疗效预测的生物标志物和/或临床病理学特征，免疫联合方案的选择和临床耐药性的产生等的研究仍需进一步探索，以期未来能够更加精准、更个体化施治，为肝癌患者带来更长生存。

同时，临床还应重视肝癌的全程管理，早发现、早诊治是关键手段，尤其是针对高危患者，力争及早发现并及早进行干预，提高肿瘤疗效。并且肝癌的治疗还需要多学科领域专家的深度合作，根据肝癌患者的具体病情制定个体化的治疗方案，实现精准治疗，进一步推进肝癌的诊断和治疗的规范化。

此外，在肝癌转化治疗，高危复发患者术前新辅助治疗、术后辅助治疗过程中，如何采用辅助治疗手段实现患者转化、降低术后复发，仍待更多临床研究来解答。未来，期待在实现全病程管理、提高治疗疗效的同时，尽可能降低不良反应的发生率，提高患者的生活质量，推动肝癌患者生存预后的改善。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2023年06月04日

雷昕奕

永州市中心医院 | 胃肠外科

肿瘤治疗又有最新进展。

2023年06月03日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

肝癌围手术期治疗探索不止

项红军教授：肝癌围手术期治疗探索不止 ，全程管理助力患者更佳生存

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