RESORCE-III 期RCT的结果表明，与安慰剂组相比，索拉非尼序贯瑞戈非尼治疗显著改善了肝细胞癌（HCC）患者总生存期[1]。目前，瑞戈非尼已成为国内外各大指南推荐的HCC二线治疗用药，于临床广泛应用并取得了令人瞩目的治疗效果。然而，关于瑞戈非尼作为一线药物在现实环境中治疗晚期HCC患者的研究较少。近年来，免疫药物的问世为联合治疗并提高患者预后提供了更多可能性。瑞戈非尼单药或联合免疫药物能否用于HCC的一线治疗引起了研究者的兴趣。天津市第一中心医院肝胆外科张雅敏教授团队开展了相关研究并于近期公布了研究结果。初步结果显示出了瑞戈非尼在HCC一线治疗中令人欣喜的疗效和安全性。本次会议特别邀请到张雅敏教授团队，讲述研究历程、解读研究成果。
HCC系统靶向治疗蓬勃发展，瑞戈非尼有望向一线用药进军
晚期HCC以综合治疗为主，系统靶向治疗呈现蓬勃发展态势
HCC是成年男性及女性的第5和第9大常见癌症，也是全世界癌症死亡男性及女性的第2和第6大原因[2]。很多HCC患者在初次诊断时就已经发展为晚期[3]。HCC患者的治疗是复杂的，需综合考虑肿瘤分期及患者潜在的肝脏疾病等各种因素。手术切除仍是早中期HCC患者获得治愈的重要手段。但即便是R0切除，肝癌患者术后5年复发率仍高达50%至70%[4,5]。对于那些错过手术时机的晚期HCC患者，全身抗肿瘤治疗显得尤为重要。近十余年，自索拉非尼被批准用于一线治疗晚期HCC之后，HCC系统治疗领域呈现快速发展，已有越来越多的一线和二线系统治疗方案获批[6,7]。
瑞戈非尼改善肿瘤免疫微环境，多靶点机制联合强效提升抗肿瘤能力
索拉非尼能够抑制HCC的增殖和侵袭能力[8]。瑞戈非尼作为索拉非尼的升级产品，相较于索拉非尼具有更多作用靶点且活性更高，可广泛抑制与血管生成和肿瘤发生相关的激酶，如血管内皮生长因子受体VEGFR1-3、酪氨酸蛋白激酶受体TIE2和Ret、血小板衍生生长因子受体PDGFR-α/β、成纤维细胞生长因子受体FGFR-1,2、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf等，从而发挥抗肿瘤作用[9]。
除此之外，瑞戈非尼通过抑制CSF1R，抑制巨噬细胞向M2型肿瘤相关巨噬细胞转化，增加CD8+T细胞的增殖和活化，从而调整免疫微环境，增强抗肿瘤免疫。并且，瑞戈非尼能够抑制信号转导和STAT1信号通路，提高NK细胞的溶细胞活性，最终导致肝癌细胞凋亡[10-12]。因此，临床剂量的瑞戈非尼以最佳的抗血管生成作用，使血管正常化，多重作用机制下可以更好的改善肿瘤微环境，增敏免疫，提高免疫治疗的效果。
瑞戈非尼HCC二线治疗成绩斐然，联合免疫药物向一线治疗发起挑战
瑞戈非尼作为晚期HCC二线治疗的标准方案取得了不俗的成绩。III期RESORCE研究显示，瑞戈非尼组的总生存期（OS）达10.6个月，中位无进展生存期（mPFS）达3.1个月[1]。RESORCE研究进一步分析显示索拉非尼进展后序贯瑞戈非尼的mOS可达到26个月[13]。与索拉非尼相比，瑞戈非尼在晚期HCC治疗中有更多作用靶点，在抑制肿瘤血管生成的同时，也能提高免疫细胞的浸润，改善肿瘤微环境，抑制肿瘤作用更为有效。既往报道过一项瑞戈非尼联合帕博利珠单抗用于晚期HCC一线治疗的1b期研究结果，整体的ORR达到31%，应用120mg瑞戈非尼联合免疫治疗，中位OS达到26.5m[14]。
我们回顾性研究评估了瑞戈非尼作为一线用药单独或联合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗晚期HCC患者的安全性和有效性。研究结果表明瑞戈非尼作为一线治疗晚期HCC患者的生存效果显著，瑞戈非尼联合免疫治疗能够进一步延长晚期HCC患者生存期，体现了瑞戈非尼联合用药的有效性[15]。但是该研究有一定的局限性，其一，研究的样本量相对较小可能降低了统计能力。其二，回顾性研究存在一定的混杂因素和偏倚。因此，未来仍需要应用固定方案的独立前瞻性研究加以佐证。
瑞戈非尼作为一线用药单独或联合免疫检查点抑制剂治疗晚期HCC患者的疗效性和安全性：一项真实世界研究
该研究为一项单中心、回顾性、真实世界研究，旨在评估瑞戈非尼作为一线用药单独或联合ICIs治疗晚期HCC患者的疗效性和安全性[15]。入组的患者为病理组织或临床确诊、不适合手术切除、接受瑞戈非尼作为一线治疗方案并接受至少一个28天疗程的晚期HCC患者。瑞戈非尼用药期间参与其它干预性临床研究或临床信息不完整的患者被排除在本研究之外。研究观察指标包括：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。
瑞戈非尼作为一线治疗晚期HCC的治疗模式及生存结局的真实世界研究共纳入48例患者，其中瑞戈非尼单药组及联合ICIs组分别有26例及22例患者。基线数据显示，两组患者在年龄、性别、ECOG PS、Child-pugh、甲胎蛋白、转氨酶、白蛋白、C反应蛋白、乙型肝炎病毒感染、肝纤维化、BCLC分期、肿瘤直径、肿瘤数量、血管侵犯、肝外转移方面无显著差异，即两组患者具有可比性。且本研究中，更贴合真实世界临床实践，患者基线更差。瑞戈非尼单药组和联合ICIs组，Child-Pugh B的患者分别占比42.3%和 45.5%，肿瘤直径≥5cm的患者在两组中分别占比61.5%和72.7%。瑞戈非尼治疗的患者最初稳定用药剂量为80mg占比最高，而最终稳定用药剂量为120mg占比最高。
瑞戈非尼单药或联合治疗取得了良好的疗效，总体人群疗效显示ORR为20.8%，DCR为72.9%，其中联合组ORR为27.3%、DCR为72.9%，单药组ORR为15.4%、DCR为65.4%。mPFS及mOS在总体人群中分别达到7.7个月、16.7个月，其中联合组mPFS及mOS分别为7.8个月、23.6个月，单药组mPFS及mOS分别为5.9个月、13.9个月。联合治疗较瑞戈非尼单药组更胜一筹。
研究进一步对比了瑞戈非尼单药组与联合ICIs组的组内不同用药剂量的疗效对比，整体结果提示疗效呈现剂量依赖性提升。瑞戈非尼单药组，瑞戈非尼120mg或者160mg剂量的中位OS显著优于80mg（p=0.0047）,同样在联合治疗组，瑞戈非尼120mg或者160mg剂量的中位OS显著优于80mg（p=0.0029）。
不论是瑞戈非尼单药还是联合ICIs治疗，两组在手足皮肤反应、厌食、恶心呕吐、腹泻、高血压、乏力、中性粒细胞减少症、血小板减少症、皮疹等不良反应无统计学差异，仅单药组出现1例III/IV级手足皮肤反应。表明瑞戈非尼单药或联合用药安全性良好。
这项回顾性、真实世界研究初步表明，瑞戈非尼单独使用或与ICI联合治疗晚期HCC患者具有较高的安全性和更长的生存期，为晚期肝癌治疗决策的选择提供了参考依据。
专家简历
天津市第一中心医院 副院长
外科学教研室主任
普通外科学科带头人
肝胆外科、器官移植中心 主任医师
博士生导师、首届天津名医
天津市医学会外科学分会副主任委员
中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会器官移植围手术期管理专业委员会副主任委员
专业方向：肝胆外科 肝移植
《中华消化外科杂志》《中华肝胆外科杂志》《中华外科杂志》《中华实验外科杂志》《中华肝脏病杂志》《中国普外基础与临床杂志》《Hepatology中文版》 编委
南开大学附属第一中心医院 肝胆胰外科 主治医师
北京协和医学院外科学博士
发表SCI论文19篇，累计影响因子122分
BMC系列, Frontiers系列, Cell Cycle, Cancer Medicine等杂志审稿人
美国癌症研究协会（AACR）会员
美国临床肿瘤协会（ASCO）会员
目前主持在研天津市自然科学基金1项，参与完成北京市自然科学基金1项和甘肃省自然科学基金1项，参与在研天津市自然科学基金和天津市卫生健康科技项目基金多项，作为第3完成人获天津市科技进步二等奖1项
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