奥希替尼是一种可强效且高选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR-TKI治疗失败且EGFR T790M（后简写为T790M）耐药突变的EGFR-TKI。AURA3是一项评估奥希替尼相比化疗二线治疗既往EGFR-TKI治疗失败后发生疾病进展且经检测明确EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC患者的III期随机对照临床研究，结果显示：奥希替尼和化疗的中位PFS分别为10.1个月和4.4个月，HR为0.30（95% CI 0.23-0.41，P＜0.001），奥希替尼组相比化疗组的疾病进展或死亡风险显著降低70%，ORR分别为71%和31%，中位OS分别为26.8个月和22.5个月，HR为0.87（95% CI 0.67-1.12，P=0.277），但由于化疗组患者交叉率很高，最终的OS并没有显著的统计学意义。
四川大学华西医院肿瘤中心，胸部肿瘤科
主要从事胸部恶性肿瘤（如肺癌、食管癌等）的放射治疗、化疗和靶向治疗
四川省肿瘤学会肺癌专委会秘书
四川省肿瘤学会细胞基因编辑委员委员会常委
四川省肿瘤学会食管癌专委会委员
四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会委员
四川省西部精神医学协会胸部肿瘤多学科综合治疗青年医师专委会常委兼秘书
发表包括多篇SCI论文
主持四川省卫计委普及应用项目一项，参与多项国家级、省级研究课题
获中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会“2013年度GPM好病例”活动全国第二名
患者分布
在AURA3研究中，采用2:1随机，共有279例患者接受奥希替尼治疗、140例患者接受含铂双药化疗。奥希替尼组和化疗组中分别有83例患者和30例患者有匹配的血浆标本进行NGS分析（匹配标本的定义：患者同时有基线血浆标本和疾病进展时或治疗中断时的血浆标本）。奥希替尼组治疗中断的原因包括：54例（84%）疾病进展、5例不良事件、2例患者决定和3例其他；化疗组治疗中断的原因包括：16例（94%）疾病进展、1例达到最大化疗周期。在有匹配血浆标本的113例患者中，103例基线可在血浆中检测到EGFR突变（Ex19del/L858R和/或T790M）的患者被纳入获得性耐药（后简称耐药）分析集，其中奥希替尼组78例、化疗组25例。在这103例患者组成的耐药分析集中，75例患者有治疗中断时的血浆标本、22例患者有疾病进展时的血浆标本、6例患者同时有治疗中断时和疾病进展时的血浆标本。
整体而言，耐药性分析集患者和AURA3研究中全部患者的基线人口学和临床特征是一致的。
上表：获得性耐药分析集中可评估的接受奥希替尼治疗的患者基线特征
奥希替尼组获得性耐药机制（血浆ctDNA分析）
在奥希替尼组的78例的耐药分析集中，32例患者检测到至少一种耐药机制，46例患者未检测到潜在的耐药机制。检测到的耐药机制包括：17例（22%）EGFR突变、14例（18%）MET扩增、4例HER2扩增、4例MAPK/PI3K突变、4例基因融合突变（FGFR3-TACC3、NTRK1-TMP3、RET-ERC1、RET-CCDC6）、3例PIK3CA扩增。17例获得性EGFR突变包括：14例C797X突变、2例C797X合并L792X突变、1例G796S突变、1例L718Q突变和1例20外显子插入突变。在39例疾病进展和/或治疗中断患者的血浆标本中检测到T790M突变丢失，其中10例患者发现获得性突变。10例患者基线血浆标本未检测到EGFR T790M突变。在12例基线可检测到MET扩增合并T790M突变的患者中，6例患者在疾病进展和/或治疗中断时检测到T790M突变丢失。相反，获得性EGFR突变和所有基线血浆可检测到T790M突变合并的患者在疾病进展时和/或治疗中断时均未出现T790M突变丢失。
在所有32例可检测到耐药机制的患者中，15例患者检测到至少一种耐药机制。有5例患者检测到MET扩增合并EGFR C797X（C797S或C797G）突变，其中2例同时合并细胞周期基因突变（）1例同时合并BRAF V600E突变以及1例合并KRAS G12D突变）。在另外3例细胞周期基因改变的患者中检测到MET合并突变、1例TPM3-NTRK1融合患者和1例EGFR G796S + HER2扩增。有2例患者检测到HER2扩增合并PIK3CA扩增和细胞周期基因突变，其中1例还合并FGFR3-TACC3融合和EGFR C797S突变以及RAF V600E突变。
图a：奥希替尼组获得性耐药机制平铺图
含铂化疗组获得性耐药机制（血浆ctDNA分析）
在25例化疗耐药分析集中，有4例患者在疾病进展和/或治疗中断时检测到T790M突变丢失。获得性突变包括2例MET扩增丢失、1例HER2扩增丢失和1例PIK3CA扩增丢失。1例PTEN截短突变。未发现EGFR C797S突变，未发现获得性BRAF、FGFR1、PIK3CA和H/N/KRAS突变，未发现MET、HER2和FGFR1扩增，未发现驱动基因融合突变。5例患者基线血浆未检测到T790M突变。
图b：化疗组获得性耐药机制平铺图
奥希替尼治疗时长与潜在的耐药机制
在78例奥希替尼耐药分析集中，治疗时长在不同的耐药机制以及进展时T790M突变的丢失还是保留的患者中并不相同。由于获得性耐药机制的异质性，获得性耐药机制的类型或合并状态与治疗时长并没有清晰的相关性。
上图：基于潜在耐药机制和T790M状态分层的奥希替尼治疗时长
研究讨论
据我们所知，本次基于AURA3研究的探索性分析是目前具有相似基线特征的样本量最大的探索性耐药机制分析。在奥希替尼组中通过血浆标本检测到多种获得性耐药机制，最常见的是获得性EGFR突变和MET扩增，分别为22%和18%。最常见的EGFR突变是C797S突变（14%），比较少见的EGFR突变包括C797G、L792H/F、G796S、L718Q和20外显子插入突变。其他耐药机制包括HER2扩增、PIK3CA扩增、细胞周期基因突变和肿瘤驱动基因融合突变（FGFR3-TACC3、NTRK1-TPM3 RET-ERC1和RET-CCDC6）。
本研究观察到的耐药机制与既往在奥希替尼晚期后线观察到的耐药机制一致，最常见的是MET扩增和EGFR C797S突变。既往研究报道C797S突变的发生率在22%-29%之间，而MET扩增最高可达50%，值得注意的是，对于MET扩增，NGS标本的标准尚未明确，而且MET的多体型也无法通过NGS得出。本研究观察到的耐药机制与奥希替尼一线FLAURA研究以及奥希替尼一线和二线综合分析观察到的耐药机制相似，此外还与一代和二代EGFR-TKI治疗失败后的耐药机制有部分重叠。虽然一代或二代EGFR-TKI最常见的耐药机制是T790M突变，但也观察到了EGFR扩增、MET扩增、HER2扩增和PIK3CA突变。本研究未观察到会导致疾病更具侵袭性的新的耐药机制。
在本研究报导的AURA3患者中，约有一半的患者出现了EGFR T790M丢失，在这些患者中未观察到T790M丢失与治疗时长较短有明显的相关性。虽然由于检测方法潜在的局限性，可能导致T790M突变无法被检测到，但在疾病发生进展时，仍可在大部分患者中检测到EGFR敏感突变。约三分之一的T790M突变丢失患者可检测到至少合并一种耐药机制，包括EGFR下游或平行信号通路激活（如MET、HER2和PIK3CA扩增或细胞周期基因突变）。
在一项针对T790M突变阳性NSCLC患者接受奥希替尼治疗且出现获得性耐药的既往研究分析中发现，与保留T790M突变的患者相比，T790M突变丢失患者的中位至治疗中断的时间更短（6.1个月 vs 15.2个月）。
本研究观察到普遍的复合性获得性耐药机制，这对制定后续治疗策略有非常重要的临床意义，可能需要联合治疗模式来克服多种耐药机制，如MET扩增合并HER2扩增和NTRK融合突变。TATTON研究（Ib期）提示：奥希替尼联合赛沃替尼（一种MET抑制剂）治疗既往接受至少过一种一代、二代或三代EGFR-TKI治疗且发生疾病进展的MET扩增晚期NSCLC患者的ORR为52%，中位DoR为7.1个月，也体现了后续治疗中持续抑制EGFR信号通路的重要作用。一项探索卡马替尼联合吉非替尼治疗EGFR-TKI治疗后出现疾病进展且EGFR突变阳性合并MET扩增NSCLC患者的Ib/II期研究提示，ORR为47%，显示了初步的临床活性。
在应对EGFR C797S突变方面，一种潜在的治疗策略是奥希替尼联合第一代EGFR-TKI，这项治疗策略正在在ORCHARD研究中做进一步验证。此外，临床前研究数据提示，吉非替尼对EGFR C797S突变有抑制作用，奥希替尼联合吉非替尼或可延缓获得性耐药的出现。目前已有初步的临床证据支持以上治疗策略，一项还在进行中的I/II期临床研究提示，奥希替尼联合吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的ORR可达85%，且能迅速清除血浆EGFR突变。
对于其他获得性耐药突变，临床前研究已经展现出令人鼓舞的结果。与单独使用康奈非尼（encorafenib，BRAF V600E抑制剂）相比，奥希替尼联合康奈非尼可增加T790M突变合并BRAF V600E突变肿瘤细胞的治疗敏感性，后续需要进一步研究来探索 奥希替尼二线治疗的耐药自己并探索有效的应对策略。
由于该分析属于探索性，对以上数据的解读需要谨慎。首先，与FISH（荧光原位杂交）相比，血浆NGS的对扩增有较高的假阴性率，因此可能导致扩增事件被低估；其次，血浆NGS仅检测ctDNA中的基因改变，无法评估非基因改变的相关耐药机制，包括组织转化等，需要后续在使用组织标本的研究中做进一步探索；最后，由于没有配对的组织标本可供分析，无法对比血浆与组织的突变状况。
研究结论
本研究观察到的奥希替尼二线治疗耐药机制与既往研究观察到的耐药机制相似，没有发现主要的单纯耐药机制，最常见的耐药机制是MET扩增和EGFR C797S突变，约一半的患者会出现EGFR T790M突变丢失，但没有检测到导致疾病更具侵袭性的突变。后续需要使用组织标本探索非基因改变性的耐药机制并继续研发可预防或克服耐药突变的联合治疗策略。
Juliann Chmielecki, et al. Nat Commun. 2023 Feb 27;14(1):1071.
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