结直肠癌（CRC）是常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均呈上升趋势，据 2020年全球癌症统计数据，我国 CRC 新发病例居恶性肿瘤第三位，死亡率居第五位，且发现时可能已处于晚期，给国人带来巨大的疾病负担[1]。虽然免疫治疗在MSI-H型晚期结直肠取得了巨大成功，但对超过95%的MSS型晚期结直肠癌患者，传统免疫治疗疗效还是令人失望的。
本例MSS型晚期结直肠癌患者经历多线治疗，最终6 线卡度尼利单抗联合靶向治疗使患者PFS ＞6 个月，OS ＞43 个月，为MSS型晚期结直肠癌患者的生存又增加了新的希望！
福建省肿瘤医院 腹部肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会常委
福建省抗癌协会癌痛专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会 委员兼秘书
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员
病例介绍
一般资料
陈某，女性，54 岁。2018-08-01 “急性阑尾炎”术中见盲肠外侧壁可触及一肿物。
患者既往右下肺浸润性腺癌 pT1bN0M0 IA2期。
手术资料
全麻下行“右半结肠根治性切除术”（术中所见具体不详），术顺。术后 Xelox 方案辅助化疗 5 周期（具体不详）。
术后病理：低分化腺癌，溃疡型，大小约 3×2.5×1.5 cm，浸透肠壁全层至肠周脂肪组织，可见坏死、脉管及神经侵犯，回肠切缘、结肠切缘、网膜均未见癌累及，淋巴未见转移癌（回肠周0/5，结肠周0/17）。
诊断
右半结肠癌根治术后（T4aN0M0 IIB期）
治疗及转归
一线化疗 2019.10-2020.2.4
彩超示：盆腔包块，考虑肿瘤转移。基因检测:KRAS，NRAS，PIK3CA，BRAF 均为野生型，MSS，TMB-low，Her2无扩增
XELOX 方案化疗 4 周期，配合西妥昔单抗靶向治疗。化疗后予行超声引导下盆腔肿物穿刺，病理：（左附件区肿物）：印戒细胞癌，结合病史及免疫组化，符合转移性肠腺癌。
2020.3.11 全麻下行“盆腔巨大肿物切除（双附件切除）+盆腔粘连松解术"，术中见盆腔种植转移。
二线化疗 2020.3.26-2020.9.25
予 FOLFOXIRI + 贝伐珠单抗 450mg 靶向治疗 12 次，复查 CT 疗效评价：SD。
维持治疗 2020.10.19-2021.09.28
予 卡培他滨 1.5g bid d1-14 q3w 方案口服化疗，配合贝伐珠单抗 500mg 靶向治疗 15周期，复查 CT 疗效评价：SD。
2021.09 患者出现腹痛，CEA 19.72 ng/ml，CT 未见明显异常，临床判断考虑 PD。
三线靶向治疗 2021.10.22-2020.11.25
予瑞戈非尼 160mg po d1-21 q4w 口服靶向治疗，因患者无法耐受停止。
四线化疗 2021.11.19-2022.07.13
予 TAS102 50g bid d1-5,d8-12 q4w 方案口服化疗，配合贝伐珠单抗300mg q2w靶向治疗，过程顺利。2021.11.19、02.21、04.11、06.22 复查 CT 疗效评价：SD。2022.08.04复查CT疗效评价：PD，右侧结肠内侧、下腔静脉右旁见片状软组织密度灶范围较前增大，现最大截面约3.4cm×2.9cm（303.200）。2022.8.10 CEA 28.2 ng/ml。
图 1 2022.8.4 CT
其他后线治疗
2022.08.11
予氟尿嘧啶 3.75g + 左亚叶酸钙 325mg ivgtt d1 + 奥沙利铂 135mg ivgtt d1 + 伊立替康 0.26g + 贝伐珠单抗 300mg 方案 1 周期，患者诉疲乏明显，拒绝使用原方案治疗。
2022.09.06
患者基因检测 ALK 扩增，予卡度尼利单抗10 mg/kg q3w 免疫治疗 + 阿来替尼靶向治疗。
2022.9.18 患者出现 3 度斑丘疹，3 度血小板减少，予泼尼松 1 mg/Kg 对症处理后好转，暂停用药，10.22（46 天后）改 6 mg/kg q2w 继续原方案使用。
2022.08.04、2022.10.18、2022.12.17、2023.2.25 复查 CT，未见进展。
图 2 2022.08.04、2022.10.18、2022.12.17、2023.2.25 CT
专家点评
福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
中国康复医学会慢病康复专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
对于结直肠癌而言，免疫治疗的获益人群仍限于5%左右的高度微卫星不稳定（MSI-H）的患者。占晚期肠癌95%的微卫星稳定（MSS）型肠癌，对免疫治疗几乎无效。如何将这类肿瘤从“冷肿瘤”变为“热肿瘤”，是目前的探索方向。未来的发展方向主要有两个， 其一更加的精准，其二为联合。
CheckMate 9X8研究是一项对比纳武利尤单抗+mFOLFOX6/BEV（纳武利尤单抗+SOC组）和mFOLFOX6/BEV（SOC组）分别用于转移性结直肠癌的一线治疗的疗效和安全性的II/III期临床研究。研究共纳入195例未经治疗、不可切除的成年患者随机分配（2∶1）接受治疗。2022ASCO-GI上报道的II期数据结果显示，两组中位PFS均为11.9个月，HR 0.81（95%CI,0.53-1.23；P=0.30），PFS未达到统计学差异；ORR分别为纳武利尤单抗 +SOC组60%和SOC组46%[优势比=1.72（95%CI为0.96~3.10）]，中位DOR分别为纳武利尤单抗 +SOC组12.9个月(95%CI为9.0个月~13.1个月)和SOC组9.3个月(7.5个月~11.3个月)。纳武利尤单抗+SOC组在12个月后显示出更高的PFS率（15个月PFS率为45% VS 21.5%），客观有效率更高，较SOC组有更好的持续应答时间。在探索性分析中，进一步分析生物标记物，基线淋巴细胞CD8水平，在CD8阳性≥2%的亚组分析中可以看到，mPFS为纳武利尤单抗 +SOC组13.2个月和SOC组10.4个月，而CD8水平低于2%，两组的中位PFS发生率相似。
AtezoTRIBE研究是一项II期临床研究，对比了FOLFOXIRI（5-FU+LV+奥沙利铂+伊立替康）+贝伐珠单抗±阿特珠单抗一线治疗不可切除晚期结直肠癌的疗效。该研究纳入的CRC患者90%以上为MSS型，2021年ESMO会议中公布的结果显示：联合阿特珠单抗组的PFS从11.5个月提升至13.1个月（P=0.012）。亚组分析：阿替利珠单抗组中错配修复缺陷（dMMR）、高肿瘤突变负（TMB）和免疫评分（CD8+PD-L1+）高的患者具有更为显著的PFS获益。
REGONIVO 研究是来自日本的一项ⅠB 期研究，在2线及以上治疗失败的胃癌和结直肠癌患者中，探索瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗的安全性和有效性。2019年ASCO上该研究结果为MSS型肠癌的治疗带来了惊喜。在肠癌队列中纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+瑞戈非尼治疗晚期肠癌的患者中，25例晚期肠癌患者（24例为MSS患者）的客观缓解率（ORR）36%，MSS型患者的ORR可高达33%，中位无进展生存期（mPFS）7.9个月 (95% CI 2.9个月~ 未达到)，中位总生存期（OS）没有达到，12个月的OS率达68%。所有缓解者均为PS 0和男性、肺转移患者。之后报道北美REGONIVO和RIN（瑞格非尼+伊匹木单抗+纳武单抗）研究，总体有效率只有7-9%。但是在这两个研究中都看到肝转移是免疫治疗的负性预测指标（没有肝转移 vs 肝转移患者的ORR：北美版REGONIVO为22% vs 0，RIN为9% vs 0）。越来越多的小型研究证实了这个观点，比如C800研究探索Fc增强的新型抗CTLA-4单抗（Botensilimab）联合抗PD-1单抗Balstilimab后线治疗pMMR/MSS型晚期结直肠癌患者的1b期研究，发现在全体人群中ORR（42例）为24%，DCR为73%，无肝转移人群疗效更佳（ORR为42%，DCR为96%）。肝转移患者则没有有效病例。
本例患者的特点是MSS型晚期结肠癌无肺转移，使用过所有的标准的化疗和靶向治疗后进展，在走投无路的情况下，尝试了超适应症的卡度尼利双抗联合阿来替尼（基因检测ALK扩增），PFS 达到 6 个月以上， OS 大于 43 个月。
卡度尼利单抗是利用 Tetrabody 技术将 PD-1 单抗的全部和 CTLA-4 单抗的部分组合在一起，形成 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体，四价结构有利于增加肿瘤组织富集，减少外周分布，从而提高了整体的疗效和安全性。在这例患者中卡度尼利单抗联合阿来替尼看到很好的疗效和安全性，为MSS型晚期结直肠癌治疗提供一个新的思路。
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