对于HER-2阳性晚期胃癌，经典抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗已成为一线标准治疗方案，但对于有心脏基础病的患者，曲妥珠单抗可能诱发的心脏毒性让医患在用药时存在顾虑。因此，抗HER-2治疗仍存在未满足的临床需求。近年来靶向HER-2的新型抗体偶联药物（ADC）对HER-2阳性肿瘤取得较好疗效，不良反应可耐受。上海交通大学医学院附属仁济医院林晓琳、韩婷、江卫华和肖秀英医师分享1例HER-2阳性晚期胃癌病例：患者女性，71岁，残胃癌伴多发肝、骨、淋巴结转移，HER-2阳性，pMMR型。标准一线SOX方案治疗达到部分缓解（PR），因奥沙利铂神经毒性暂停用药，开始抗HER-2 ADC药物+替吉奥治疗，后出现消化道出血停用替吉奥口服，抗HER-2 ADC药物单药维持治疗至今，疗效持续PR，目前无进展生存期（PFS）已经超过2年。
病例介绍
基本情况
患者，女性，71岁，体重55kg，身高176cm，体表面积1.71kg/m2，ECOG评分1分。
主诉：“体检发现肝占位”于2021-4月就诊。
体格检查：神清，精神可，贫血貌，生命体征平稳，腹部软，无压痛、反跳痛。
既往史：1983年因胃溃疡出血行胃大部分切除术；2020年确诊为冠心病、心律失常、房早。
家族史：否认家族遗传病史及肿瘤相关病史。
辅助检查
2021年4月上腹部增强CT：胃肠道充盈欠佳，胃及小肠局部结构异常，胃壁粘膜可疑增厚伴强化，肝脏多发占位，后腹膜多发淋巴结肿大（图1）。
图1 2021年4月上腹部增强CT
2021年4月PET-CT：胃部术后，残胃壁明显增厚，FDG代谢异常增高（SUVmax=11.1），考虑恶性病变可能性大，伴腹主动脉旁、双侧髂血管旁、左侧锁骨上多发淋巴结转移（SUVmax=3.6-8.8），肝脏多发转移（3.6*2.6cm，SUVmax=11.6-12.8），右侧第6前肋、右侧髋臼骨转移可能（SUVmax=3.4-9.1）（图2）。
图2 2021年4月PET-CT
2021年4月胃镜：胃大部切除术后，吻合口浸润性改变（恶性可能），活检病理：管状腺癌。免疫组化：肿瘤细胞Ki67（70％），HER-2（3+），PD-1（-），PD-L1（-），MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+）。
2021年5月血常规：血红蛋白75g/L。心超：房间隔膨胀瘤形成；三尖瓣轻度反流；左室心肌顺应性下降；心律不齐，LVEF 58%。
诊断
残胃管状腺癌，cTxN+M1，IV期，肝、骨、多发淋巴结转移，HER-2阳性，pMMR型；胃大部切除术后，贫血；冠心病，心律失常，房早。
一线治疗
考虑患者贫血，无呕血黑便，2021年5月行替吉奥 50mg bid 口服 d1-14 联合唑来膦酸骨修复治疗，口服2周后复测血常规：血红蛋白98g/L。
2021年6月行SOX方案治疗，具体：奥沙利铂 200mg 静滴 d1+替吉奥 50mg bid 口服 d1-14，q21d。2周期后疗效评估疾病稳定（SD，肝脏病灶较2021-5略缩小）。
2021年6月底至2021年9月行一线第3-6程SOX化疗，剂量同前。4周期后疗效评估：部分缓解（PR）。
2021年9月上腹部增强CT显示肝脏多发转移灶，较前变小、部分显示不清，肝右叶较大者约2.4cm*1.6cm，见图3）。不良反应：II度神经毒性，II度血小板，III度粒细胞下降。
图3 上腹部增强CT
一线维持治疗
2021年10月初至2022年7月中旬行一线维持治疗，具体：维迪西妥单抗120mg d1+替吉奥50mg bid d1-14，q21d，联合唑来膦酸4mg骨修复治疗。
不良反应：II度骨髓抑制（白细胞及粒细胞下降），口腔黏膜炎I级，消化道出血。
期间多次疗效评估：持续PR。
2022年7月底因黑便于我院急诊就诊，血红蛋白55g/L。复查胸腹部CT：“胃癌术后、化疗后”改变；肝脏多发转移灶较前（2022-5）基本相仿。胃镜：胃大部切除术后；吻合口复发伴出血；残胃息肉。胃动脉造影+栓塞，术中见肿瘤染色明显，予输血等对症支持治疗后缓解，血红蛋白上升至80g/L。
考虑患者既往维迪西妥单抗治疗有效，替吉奥口服不耐受，2022年8月中旬至2023年4月继续予维迪西妥单抗治疗：120mg d1，q21d，同时唑来磷酸4mg继续骨修复治疗。
期间于2022年10月和2023年1月分别行胸腹部增强CT：胃壁局部可疑增厚；肝脏多发转移灶较前略缩小；余较前相仿。疗效评估：持续PR。
病例总结
该患者老年女性，初诊即胃癌晚期伴多发肝、骨、淋巴结转移，HER-2阳性。患者因中度贫血（血红蛋白75g/L），一线治疗首先采用替吉奥单药化疗联合唑来膦酸骨修复治疗，待血红蛋白恢复至98g/L后，行SOX方案（奥沙利铂联合替吉奥）治疗，2周期后达到SD。因患者顾虑曲妥珠单抗心脏毒副作用，继续行一线SOX化疗，4周期后评估PR。患者出现奥沙利铂神经毒性，考虑到抗HER-2 ADC药物安全性良好，一线维持治疗选择抗HER-2 ADC药物+替吉奥方案，同时联合唑来膦酸骨修复治疗。治疗期间患者出现消化道出血，经胃动脉栓塞术及输血等对症支持治疗后缓解，贫血纠正（血红蛋白恢复至80g/L）。考虑到患者既往抗HER-2 ADC药物治疗有效，替吉奥口服不耐受，采用抗HER-2 ADC药物单药维持治疗至今，疗效评价持续PR，目前PFS已经超过2年。
病例点评
上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科副主任
毕业于复旦大学
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专委会常委兼副秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专委会委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤专委会委员
中国医药教育协会胸部肿瘤专委会委员
上海健康生活促进会肿瘤科普与综合诊疗专委会主任委员
上海市医学会肿瘤专科分会委员兼秘书
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专委会委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会委员
国家卫健委人才交流服务中心人才评价专家
HER-2过表达是胃癌发生的重要驱动基因，10%~20%的胃癌患者存在HER-2过表达[1]。既往研究表明，HER-2阳性胃癌患者预后差，侵袭性更强[2]。ToGA研究[2]首次证实，对于HER-2阳性晚期胃癌患者，抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗可显著改善预后。但对于有心脏基础病的患者，临床用药会顾虑曲妥珠单抗心脏毒性。近年来，靶向HER-2的ADC药物在包括胃癌在内的多种HER-2阳性肿瘤治疗中崭露头角，我国自主研发的抗HER-2 ADC药物在HER-2 IHC2+/3+晚期胃癌患者中显示出明显的疗效和安全性优势[3]，为临床医生带来了新的抗HER-2治疗手段。
在抗HER-2 ADC药物维迪西妥单抗的关键研究C008[3]中纳入了125例≥2线标准治疗失败的HER-2 IHC 2+/3+晚期胃癌患者，结果显示：抗HER-2 ADC药物治疗的客观缓解率（ORR）达到24.8%，中位PFS为4.1个月，中位总生存期（OS）达到7.9个月。进一步分析发现，对于既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者（n=72），抗HER-2 ADC药物治疗的ORR达到27.8%，中位PFS为4.1个月，中位OS达到8.1个月；对于既往未接受过曲妥珠单抗治疗的患者（n=53），抗HER-2 ADC药物治疗的ORR为20.8%，中位PFS为4.0个月，中位OS达到7.5个月。安全性方面，主要不良反应为白细胞减少、虚弱、脱发、中性粒细胞减少等，对症支持治疗后可获得缓解；未发现间质性肺炎、心脏毒性等严重不良反应，无治疗相关死亡。基于C008研究结果，维迪西妥单抗在国内获批HER-2过表达（IHC 2+/3+）晚期胃癌治疗适应证，并获得权威指南推荐，2023版《CSCO胃癌诊疗指南》进一步提升了其推荐等级[4]。
目前CSCO和CACA胃癌诊疗指南等均推荐晚期胃癌按照HER-2状态进行分层治疗[4,5]，HER-2 ADC药物已经成为HER-2 IHC 2+/3+且既往接受过≥2个系统化疗的局部晚期或转移性胃癌患者的标准治疗，由于其良好的疗效和可控的安全性，治疗前移是大势所趋。本例患者因有冠心病病史，采用抗HER-2 ADC药物维持，持续PR超过2年，可见ADC药物在HER-2阳性晚期胃癌前线治疗中有较好的应用前景，我们亦期待更多研究数据的发表，使ADC药物惠及更多患者，为HER-2阳性晚期胃癌患者带来更多治疗方案选择，以延长患者的生存时间和提高患者生活质量。
[1] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al.HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015;18(3):476-84.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[4] 2023版《CSCO胃癌诊疗指南》.
[5] 2022版CACA胃癌诊疗指南.
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