彭攀, 吴宁, 陶秀丽, 等. 18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层扫描对结外NK/T细胞淋巴瘤的疗前评估价值[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(4):370-376.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20200525-00485.
目的
探讨治疗前18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(PET-CT)在结外NK/T细胞淋巴瘤中的临床应用价值。
方法
收集2006年8月至2017年12月于中国医学科学院肿瘤医院就诊的、经病理证实诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤患者(81例)的临床病理资料，采用Mann-Whitney U检验和Spearman相关分析评价最大标准摄取值(SUVmax)与预后的关系。
结果
全组81例患者中，上呼吸消化道受累80例，上呼吸消化道外受累7例，受累部位包括腮腺(1例)、乳腺(1例)、脾脏(1例)、胰腺(1例)、皮肤及皮下软组织(1例)、肌肉(1例)、肺(2例)、骨骼(3例)，淋巴结受累33例。所有病灶均伴放射性摄取增高，全组患者中位SUVmax为8.6。15例患者因PET-CT改变临床分期，其中12例患者调整了治疗方案。21例患者因PET-CT改变了放疗靶区。全组患者1、2年无进展生存率分别为88.7%和80.3%，1、2年生存率分别为97.2%和94.4%。有局部淋巴结侵犯患者的中位SUVmax(11.1)与无局部淋巴结侵犯患者(6.9)比较，差异有统计学意义(P＝0.007)。SUVmax与Ann Arbor分期、乳酸脱氢酶、Ki-67呈正相关(r值分别为0.366、0.308和0.270, P值分别为0.001、0.005和0.017)，SUVmax与淋巴细胞计数、血红蛋白含量呈负相关(r值分别为-0.324和-0.225，P值分别为0.003和0.043)。
结论
结外NK/T细胞淋巴瘤好发于上呼吸消化道为主的结外器官，具有明显嗜FDG性。与传统影像学检查比较，18F-FDG PET-CT可敏感而全面检出结外NK/T细胞淋巴瘤受累部位，协助临床准确分期、治疗方案制定。治疗前SUVmax与部分预后因子存在相关性，具有潜在预后评估价值。
【关键词】结外NK/T细胞淋巴瘤；18F-脱氧葡萄糖；正电子发射计算机断层扫描；疗前评估
结外NK/T细胞淋巴瘤是一类罕见的恶性非霍奇金淋巴瘤，起源于成熟T细胞和NK细胞。结外NK/T细胞淋巴瘤与EB病毒感染密切相关，好发于亚洲和拉丁美洲人群，主要累及上呼吸消化道(包括鼻腔、鼻咽、口咽、口腔、下咽和喉部)，总体预后较差。已知的预后影响因素包括多项临床指标，如年龄、有无B症状(发热38 ℃以上，连续3 d以上，且无感染原因；6个月内体重减轻10%以上；盗汗，即入睡后出汗)、有无局部淋巴结侵犯、临床分期和实验室检查[如乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)、β2微球蛋白(β2-microglobulin, β2-MG)、血沉(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、细胞增殖核抗原Ki-67]。研究表明，放疗为主的治疗模式可治愈83%的早期局限型(Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期局限于鼻腔)结外NK/T细胞淋巴瘤，因此，结外NK/T细胞淋巴瘤的早期诊断、准确分期对改善患者预后至关重要。有研究显示，结外NK/T细胞淋巴瘤早期症状不典型，主要受累部位解剖关系复杂，淋巴结侵犯多呈跳跃性，传统影像学检查对结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断、分期有一定局限性。18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxy glucose, 18F-FDG)正电子发射计算机断层扫描(positron emission tomography/computed tomography, PET-CT)广泛应用于淋巴瘤的诊断、临床分期、疗效评估及复发监测。研究表明，结外NK/T细胞淋巴瘤几乎均表现为嗜FDG性，结外NK/T细胞淋巴瘤发病率偏低，相关研究多为小样本量分析，大宗病例报道较少。本研究中，我们回顾性分析81例结外NK/T细胞淋巴瘤初诊患者的PET-CT表现，探讨18F-FDG PET-CT在其诊断、分期及预后评估中的临床价值。
1．临床资料：
收集2006年8月至2017年12月于中国医学科学院肿瘤医院就诊、经病理证实诊断为结外NK/T细胞淋巴瘤患者(81例)的临床病理资料，全组患者治疗前均接受18F-FDG PET-CT检查，临床资料包括年龄、性别、临床症状、Ann Arbor分期、相关检查结果(血常规、LDH、β2-MG、ESR、Ki-67)。
2．检查方法：
采用美国GE Discovery ST-16型或GE Discovery 690型PET-CT仪，18F-FDG放化纯度>95%。检查前患者禁食6 h以上，血糖均在正常范围内，按患者体重静脉注射18F-FDG 0.10~0.12 mCi/kg，嘱患者安静休息60~70 min，显像前5 min排空膀胱。图像采集及重建：先行CT扫描，扫描参数：管电压120 kV，管电流150 mA，层厚3.75 mm，螺距1.75(Discovery ST-16)或0.984(Discovery 690)。PET为三维采集，扫描参数：体部2.5 min/床位(Discovery ST-16)或2 min/床位(Discovery 690)，扫描范围从颅底至股骨中段，根据身高采集6~7个床位(若临床提示四肢受累，则加扫相应部位)；头部3 min/床位(Discovery ST-16)或2 min/床位(Discovery 690)，扫描范围从颅顶至颅底，采集1个床位。利用CT数据对PET图像进行衰减校正，采用迭代法重建图像，分别获得横断位、冠状位和矢状位的PET、CT、PET-CT融合及最大密度投影(maximum intensity projection, MIP)图像。
3．图像分析：
由2名具有5年以上PET-CT肿瘤诊断经验的医师进行图像判读，采用感兴趣区域法勾画病灶部位，由工作站自动生成最大标准摄取值(maximum standard uptake value, SUVmax)。当2名医师存在分歧时进行讨论，若讨论后不能达成一致意见，则由另一名具有10年以上PET-CT工作经验的主任医师裁定。依次记录病变部位、受累组织或器官的形态学表现和SUVmax。淋巴结和结外脏器受侵依据影像学检查、内镜检查、骨髓活检及治疗后影像学随访结果而定。
4．随访：
采用查阅病历或电话随访。无进展生存时间(progression-free survival, PFS)定义为确诊日期至首次出现疾病复发或进展或末次随访的时间，总生存时间(overall survival, OS)定义为确诊日期至任何原因引起的死亡或末次随访的时间。随访截至2020年6月25日，随访时间为1~119个月，中位随访时间为54.5个月。全组81例患者，10例患者失访，失访率为12.3%。
5．统计学方法：
应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。偏态分布的计量资料以M(Q1, Q3)表示。SUVmax与有无B症状、有无局部淋巴结侵犯的关系采用Mann-Whitney U检验。SUVmax与年龄、Ann Arbor分期、相关实验室检查结果之间的相关性采用Spearman相关分析。双侧检验水准α＝0.05。
一、患者临床病理特征及预后
全组81例患者中，男54例，女27例，年龄17~75岁，中位年龄46岁。主要临床症状包括进行性鼻塞、反复脓涕或血涕、面部肿胀、头痛、发热等，其中30例有B症状。根据Ann Arbor分期，Ⅰ期44例，Ⅱ期29例，Ⅲ期3例，Ⅳ期5例。90.1%(73/81)的患者处于早期(Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期)。
全组患者中，单纯放疗32例，单纯化疗7例，放化综合治疗42例。全组患者中，14例出现复发或进展，4例出现可疑复发或进展，1例发生第二原发恶性肿瘤(肾透明细胞癌)，6例死亡。全组患者1、2年无进展生存率分别为88.7%和80.3%，1、2年生存率分别为97.2%和94.4%。
二、18F-FDG PET-CT表现及特征
结外NK/T细胞淋巴瘤可累及全身多部位，以上呼吸消化道为主(80例，表1)。所有受累组织或器官均伴有放射性摄取增高，SUVmax为1.6~23.8，中位SUVmax为8.6。
1．结外NK/T细胞淋巴瘤上呼吸消化道累及情况：
98.8%(80/81)的患者出现上呼吸消化道受累。结外NK/T细胞淋巴瘤上呼吸消化道受累患者同机平扫CT表现为均匀中等密度，坏死罕见(2.5%，2/80)，PET图像上病灶均伴有放射性摄取，SUVmax为1.6~23.8，中位SUVmax为8.4。上呼吸消化道受累主要以鼻腔受累为主(80.0%，64/80)，表现为鼻甲和(或)鼻中隔黏膜增厚或局部形成软组织肿物，严重者呈铸形生长，鼻腔明显狭窄甚至闭塞；晚期病变广泛外侵，常见受累部位包括副鼻窦(33.8%，27/80)、邻近骨质及软组织(21.3%，17/80)，其中副鼻窦受累以筛窦(27.5%，22/80)和上颌窦(17.5%，14/80)最为多见，代谢信息可帮助鉴别炎症与淋巴瘤侵犯(图1)。骨质受累常见部位包括鼻甲、鼻中隔、上颌窦内侧壁，病变广泛者可累及上下颌骨、鼻泪管、眼眶内侧壁、蝶骨、斜坡等，骨质破坏不如上呼吸消化道其他恶性肿瘤明显。软组织受累常见部位包括鼻咽、口咽、面部、翼腭窝及前中颅窝。鼻腔外受累为主者主要表现为黏膜不规则增厚、表面毛糙、局部解剖腔隙狭窄变形。本研究中19例(23.8%，19/80)患者上呼吸消化道部分病变在平扫CT上形态学无明显改变，仅依靠CT检查容易漏诊。
PET-CT融合图像示结外NK/T细胞淋巴瘤主要累及右侧鼻腔、筛窦，右侧蝶窦及双侧上颌窦病变未见放射性摄取增高，考虑炎症，同时PET-CT检出CT平扫显示为阴性的鼻咽、左侧上腭、双侧口咽病变。与单纯CT检查比较，PET-CT可以更准确地显示病变范围，从而协助完成精准的放疗靶区勾画及放疗计划的制定。
2．结外NK/T细胞淋巴瘤上呼吸消化道外累及情况：
7例患者出现上呼吸消化道外受累，其中1例表现为单纯肢体肌肉组织和引流区域淋巴结(右侧腹股沟)受累，其余6例均合并上呼吸消化道受累。上呼吸消化道外受累部位包括腮腺(1例)、乳腺(1例)、脾脏(1例)、胰腺(1例)、皮肤及皮下软组织(1例)、肌肉(1例)、肺(2例)、骨骼(3例)。CT平扫示脾脏病变仅见体积增大；乳腺、胰腺病变形态学变化不明显；肺部病变1例表现为部分实性结节，1例表现为实性结节；骨骼病变2例表现为局部骨质密度不均或略增高，1例无明显形态学变化；余病变表现为等密度或稍低密度软组织影，PET图像示所有病变部位均伴有放射性摄取增高。患者乳腺、胰腺及左侧髂骨病变在平扫CT上形态学改变不明显、易漏诊，而在PET图像上均伴放射性摄取增高(图2)。PET-CT通过一站式扫描全面检出病变受累范围、准确完成疗前评估，1例患者最终临床分期由Ⅱ期上调至Ⅳ期，治疗方案亦由放化综合治疗改为姑息化疗。
3．结外NK/T细胞淋巴瘤淋巴结侵犯情况：
40.7%(33/81)的患者出现淋巴结侵犯，以颈部多见(97.0%，32/33)，其中单纯累及颈部淋巴结29例，同时累及颈部及颈外淋巴结3例，仅累及颈外淋巴结1例，颈部及颈外淋巴结同时受累者呈跳跃性分布。颈部淋巴结受累以咽后组和颈深链上组多见，锁骨上淋巴结受累少见(15.6%，5/32)。
三、18F-FDG PET-CT对诊疗的影响
1．诊断：
23例患者部分病灶在同机CT和(或)同期磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)检查中无明显阳性发现，单纯表现为PET图像上代谢增高灶，涉及病变部位包括上呼吸消化道19例，乳腺、脾脏、胰腺、肌肉、骨骼各1例，其中8例患者临床诊断因上呼吸消化道病变范围扩大由局限型调整为广泛型或超出鼻腔型。1例患者因左颈部淋巴结及左前臂肿物活检确诊结外NK/T细胞淋巴瘤，全身PET-CT检查提示隐匿的鼻咽及口咽病变，最终诊断由初诊时的非鼻型修正为鼻型。单部位受累患者10例，包括单侧鼻腔6例、鼻咽2例、硬腭1例、喉部1例，其余患者均为多部位受累。
2．分期及治疗：
15例患者因PET-CT检查改变临床分期，8例临床分期上调，包括3例由Ⅰ期上调为Ⅱ期(颈部淋巴结受累)，2例由Ⅰ期上调为Ⅳ期(骨髓或肺受累)，2例由Ⅱ期上调为Ⅲ期(脾脏或腹腔淋巴结受累)，1例由Ⅱ期上调为Ⅳ期(乳腺、胰腺、骨髓受累)。8例临床分期上调患者中5例由单纯放疗或放化综合治疗改为姑息化疗(图2)。7例因除外脾脏受累临床分期下调，治疗方案亦由全身化疗改为单纯放疗或放疗联合化疗。21例因PET-CT改变了放疗靶区(图1)，其中19例患者通过PET-CT检出了传统影像学示阴性的病灶而扩大了放疗野，2例通过PET-CT排除了副鼻窦受累而缩小了放疗野。
四、治疗前SUVmax与患者临床病理特征的关系
1．SUVmax与临床特征的关系：
有无局部淋巴结侵犯患者的SUVmax差异有统计学意义(P＝0.007，表2)，有无B症状患者的SUVmax差异无统计学意义(P＝0.751，表2)。
2．SUVmax与临床病理特征之间的相关性：
SUVmax与Ann Arbor分期、LDH、Ki-67呈正相关(r值分别为0.366、0.308和0.270，P值分别为0.001、0.005和0.017)，与淋巴细胞计数(lymphocyte, LYM)、血红蛋白含量(hemoglobin，HGB)呈负相关(r值分别为-0.324和-0.225，P值分别为0.003和0.043)，与年龄、白细胞计数(white blood cell, WBC)、血小板计数(platelet, PLT)、β2-MG、ESR无关(r值分别为-0.057、-0.146、-0.025、0.200和0.226，P值分别为0.612、0.193、0.823、0.075和0.068)。
结外NK/T细胞淋巴瘤是一类发病率较低的外周T细胞淋巴瘤亚型，好发于50~60岁男性，主要累及鼻腔、鼻咽等上呼吸消化道。本研究显示，结外NK/T细胞淋巴瘤中位发病年龄为46岁，男女比例2∶1，81例患者仅1例未累及上呼吸消化道，与文献报道[9]一致。上呼吸消化道解剖关系复杂，病变谱广，常规CT或MRI不具有特异性，鉴别诊断困难，同时部分结外NK/T细胞淋巴瘤患者早期形态学改变不明显，单独依靠传统影像学检查易发生漏诊。PET-CT作为一项集功能成像与解剖成像于一体的全身影像学检查，在结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断、临床分期中具有较高价值。本研究显示，所有受累组织和器官均伴有不同程度放射性摄取增高，证实了结外NK/T细胞淋巴瘤的嗜FDG性，为其临床应用提供了理论基础。本研究中，23例患者依靠PET-CT检出传统影像学结果显示为阴性的病灶，15例患者因PET-CT改变临床分期。另一方面，PET提供的代谢信息有助于排除传统影像学显示为假阳性的病灶，本研究中，7例患者因除外脾脏受累最终临床分期下调。由此可见，PET-CT在初诊患者的临床分期中具有传统影像学检查无法替代的优势，有助于治疗方案的准确制定并进而影响其预后。
根据治疗及预后将结外NK/T细胞淋巴瘤分为鼻型和非鼻型两大类，鼻型以上呼吸消化道受累为主，非鼻型则主要发生于上呼吸消化道外。有研究显示，鼻型Ⅰ~Ⅱ期预后明显优于鼻型Ⅲ~Ⅳ期，非鼻型无论分期如何预后均较差。因此，初诊患者的正确分型至关重要，PET-CT检查所包含的代谢信息可以帮助发现部分初诊非鼻型患者的隐匿上呼吸消化道受累，从而明确诊断并协助制定后续治疗方案。本研究中，1例患者通过PET-CT检查检出传统影像学结果显示为阴性的隐匿上呼吸消化道受累，将最终诊断由初诊时的非鼻型修正为鼻型，有效协助临床及时调整治疗方案和完成预后评估。
研究表明，早期局限型(Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期局限于鼻腔)结外NK/T细胞淋巴瘤预后优于早期超出鼻腔型(Ann Arbor分期Ⅰ~Ⅱ期超出鼻腔)和晚期(Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期)患者，放疗为主的治疗模式可治愈83%的早期局限型患者。早期患者治疗失败的重要原因之一为全身复发，提示这部分患者可能存在隐匿的远处播散病灶。传统影像学检查单次检查范围有限，PET-CT特有的全身一站式扫描方式可以更加全面地评估病变累及范围，从而更精准地完成治疗前评价和分期。本研究中，71例患者累及全身多部位，涉及部位包括上呼吸消化道、淋巴结、腮腺、肺、乳腺、脾脏、胰腺、皮肤及皮下软组织、骨骼、肌肉，全身多部位受累患者的治疗方案以全身化疗为主，单纯进行局部放疗会造成短期内广泛复发。另一方面，放疗剂量不足、放疗野过小是治疗后复发的潜在危险因素，但是放疗剂量过量、放疗野过大又会造成一系列不良反应，严重影响患者生活质量与后续治疗的开展。因此，治疗前准确勾画靶区和制定放疗计划至关重要。大部分累及上呼吸消化道的结外NK/T细胞淋巴瘤患者可伴有邻近副鼻窦软组织密度影，临床医师常常困惑于这一表现究竟是淋巴瘤直接侵犯还是引流通道受阻继发炎症。PET-CT的代谢信息较传统影像学具有鉴别诊断意义，淋巴瘤侵犯多表现为与病灶相延续且伴明显代谢增高，因引流通道受阻继发炎症则无明显代谢增高。本研究中，21例患者因PET-CT改变了放疗靶区，其中19例患者通过PET-CT检出传统影像学显示为假阴性的病灶而扩大了放疗野，2例患者通过PET-CT除外传统影像学显示为假阳性的病灶而缩小了放疗野。PET-CT通过对病灶准确定性并确定病变侵犯范围，真正实现了个体化精准治疗这一理念。
流行病学数据显示，结外NK/T细胞淋巴瘤总体预后较差，5年生存率不足30%。本研究中，患者中位随访时间为54.5个月，1、2年无进展生存率分别为88.7%和80.3%，1、2年生存率分别为97.2%和94.4%，高于既往部分预后相关研究，可能与本研究入组病例大部分处于病程早期且为鼻型有关。结外NK/T细胞淋巴瘤病程存在较大异质性，治疗前早期进行风险分层有助于个体化治疗决策的制定，从而改善患者预后。部分预后因子与治疗前PET代谢参数存在一定的相关性。本研究显示，SUVmax与局部淋巴结侵犯、Ann Arbor分期、LDH、Ki-67、LYM、HGB均有关，而与有无B症状、年龄、WBC、PLT、β2-MG、ESR无关，部分结果与既往研究存在一定差异，可能与不同研究纳入样本存在异质性、样本量有限有关，未来有待大宗病例研究佐证。此外，多项研究提示，治疗前不同的PET代谢参数均显示出与预后的相关性，部分可作为PFS、OS等疗效评价指标的独立预测因子。鉴于本研究为单中心回顾性研究，结果可能受到选择性偏倚的影响，同时时间跨度较大，部分临床数据不全，未来将以前瞻性研究进一步探索不同PET代谢参数的预后评估价值。
结外NK/T细胞淋巴瘤主要累及结外器官，淋巴结受累比例较其他类型淋巴瘤低，单独淋巴结受累更是十分罕见。本研究中，未发现单独累及淋巴结者，33例患者累及淋巴结，且以颈部淋巴结受累为主。此外，结外NK/T细胞淋巴瘤较为特征性的表现为淋巴结受累呈现明显跳跃性，本研究中，3例患者同时出现颈部合并远隔部位淋巴结受累，此特征与文献报道一致。
PET-CT在结外NK/T细胞淋巴瘤的鉴别诊断中仍存在一定局限性，其中较为突出的问题是上呼吸消化道的炎性或生理性摄取，因此，需要结合常规影像的形态学信息、代谢信息、临床查体等综合考虑。炎性或生理性摄取多表现为双侧对称性轻中度摄取增高，局部无明显形态学异常，邻近组织结构正常，但确诊仍需活检。
综上所述，PET-CT可以敏感、全面检出受累组织和器官，在结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断、分期、指导勾画放疗靶区方面具有重要作用。治疗前PET代谢参数与部分预后因子存在相关性，具有潜在预后评估价值。
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