我国肝细胞癌（HCC）发病率位居全球前列，疾病负担沉重。靶向药物索拉非尼、瑞戈非尼的问世开启了HCC精准治疗的新时代，全面布局HCC一线、二线系统治疗，显著改善HCC患者生存预后。多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼具有抗肿瘤血管生成、改善免疫微环境等多重作用，在我国晚期HCC二线治疗占据重要地位，被国内外指南推荐为HCC二线治疗的标准方案。免疫药物的问世进一步为HCC系统治疗带来新的希望。由中山大学肿瘤防治中心李斌奎教授牵头的一项多中心（中山大学肿瘤医院防治中心、佛山市第一人民医院、广州医科大学附属第一医院等5家中心）、真实世界研究评估了瑞戈非尼联合免疫治疗对比瑞戈非尼单药在HCC二线治疗中的疗效与安全性，初步结果显示出了更优的疗效获益和生存预后。
为了探讨HCC二线治疗相关问题，本次活动邀请到了佛山市第一人民医院陈焕伟教授、中山大学肿瘤防治中心李斌奎教授、广州医科大学附属第一医院汪国营教授等进行学术交流，汪国营教授探讨了HCC换线治疗时机与方案，中山大学肿瘤防治中心乔梁医生分享了瑞戈非尼联合免疫二线治疗HCC的最新研究成果。
序贯系统改善预后，及时科学推进换线治疗势在必行
REFLECT、IMbrave150 等研究显示，HCC一线治疗中位PFS有限，靶向药物单药或联合治疗中位无进展生存期（PFS）仅可达到7个月左右[1,2]。系统治疗是经导管的肝动脉化疗栓塞术（TACE）难治/抵抗的中期和晚期HCC患者的重要治疗手段，序贯系统治疗可显著延长患者的总生存（OS）[3]，因此，换线治疗是必要的。此外，HCC患者可出现肝硬化门脉高压、肝功能恶化等临床表现，病情进展后线治疗效果差[4,5]，因此，换线治疗也具有紧迫性。目前，包括靶向、免疫等药物使HCC系统治疗的选择日益丰富，HCC治疗进入了分线治疗、全程管理的时代，换线治疗的时机判断及用药选择已成为亟待解决的焦点问题之一。
把握换线治疗时机，遵循指南推荐合理换线
在HCC诊疗随访过程中，应掌握换线治疗时机的判定方式。治疗期间出现以下一种情况即提示可考虑换药，使患者有机会行后线治疗、延长总生存：肝功能恶化、影像学进展（基于RECIST1.1、mRECIST或iRECIST标准，包括靶病灶、非靶病灶、新病灶）、出现3/4级不良反应、甲胎蛋白水平显著升高等，其中影像学进展为金标准[6-13]。
换线时机已到，选择更佳的换药方案有助于进一步延长患者生存。LEAP-002研究显示，TKI+PD-1抑制剂与TKI单药相比并不一定增效，一线TKI耐药后，不更换药物而是联合PD-1抑制剂可能无法临床获益[14]。一项国际、多中心、回顾性研究显示，HCC二线治疗中索拉非尼序贯瑞戈非尼方案较索拉非尼序贯医生决策（非瑞戈非尼方案）方案的中位OS更具优势[15]。即使一线方案为仑伐替尼，在仑伐替尼耐药后二线治疗序贯瑞戈非尼方案同样可以取得OS和PFS的获益[16]。因此，瑞戈非尼已成为CSCO、NCCN等指南推荐的HCC二线治疗的标准方案之一。
二线治疗I级推荐瑞戈非尼，夯实基础不断创新
二线治疗除可选择瑞戈非尼单药外，也可选择联合用药，包括联合免疫治疗和局部治疗。瑞戈非尼联合PD-1抑制剂可增效。肿瘤免疫联合方案的目标是建立适合免疫系统发挥最大潜力的环境，免疫治疗进展意味着肿瘤恢复为免疫抑制状态，此时应尽早更换TKI，重新改善肿瘤免疫微环境继续发挥免疫疗效。临床剂量的瑞戈非尼可促进肿瘤血管正常化，并通过多重信号通路作用于肿瘤相关巨噬细胞改善免疫微环境、促进抗肿瘤免疫[17-20]。
联合局部治疗方面，一项入组59例HCC患者的回顾性研究显示，瑞戈非尼联合TACE疾病控制率可达66%[21]。TACE是目前治疗HCC最常用的方法之一，然而重复进行无效的TACE治疗可能会加重肝功能损伤而影响患者预后[24]。临床上对于重复TACE治疗应谨慎评估，TACE难治/抵抗时应及时转换或联合系统治疗。
瑞戈非尼联合免疫治疗对比瑞戈非尼在HCC二线治疗的疗效和安全性分析：一项多中心真实世界研究
以瑞戈非尼为代表的TKI是目前HCC二线治疗的标准方案，已在临床实践中广泛应用并取得了有目共睹的良好疗效。免疫治疗的出现为HCC系统治疗提供了新的选择，但既往研究表明，PD-1单药治疗效果不达预期[22]。众多III期RCTs已确证靶免联合在uHCC一线治疗中取得的生存期突破，而瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗uHCC的Ib期研究中位总生存也达到了26.5个月[23]，因为瑞戈非尼可通过使肿瘤血管正常化及独特的免疫调节靶点如CSF1R等多重作用增敏免疫。在此基础上，一项研究进一步探索了瑞戈非尼联合免疫抑制剂对比瑞戈非尼单药在HCC二线治疗中的疗效和安全性。
中山大学肿瘤防治中心乔梁医生介绍到，该研究是一项多中心、真实世界研究*。纳入标准是临床诊断、一线治疗进展后接受瑞戈非尼单药或联合免疫治疗、无论既往或者同期是否接受了局部和手术治疗的HCC患者。排除标准为合并其它恶性肿瘤、肝功能失代偿、其它脏器存在严重功能障碍、无法评估疗效、信息不完整、无法进行随访以及随访时间过短的患者。研究共纳入208例患者，其中瑞戈非尼单药65例，联合治疗143例。基线数据显示，两组患者虽然在BCLC分期、一线治疗靶向用药、一线治疗联合免疫、瑞戈非尼剂量上存在差异，但结果分析时使用倾向性评分匹配法对差异进行了处理。
匹配前疗效分析显示，以mRECIST为标准评价，瑞戈非尼联合免疫抑制剂的ORR和DCR可以达到23.8%和74.8%，而单药组的ORR仅9.2%和53.8%，存在显著差异。在生存分析方面，瑞戈非尼单药组的 mPFS为3.4个月，与既往临床研究基本一致，而瑞戈非尼联合免疫抑制剂组中位 mPFS可以达到7.5个月；同时，瑞戈非尼联合免疫抑制剂组 mOS为25.6个月，单药组仅16.4个月，两者存在显著差异。匹配后疗效分析显示客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）结果与匹配前基本一致，匹配后生存分析OS与PFS均较匹配前有一定缩短，但 mOS仍可达到近23个月。研究结果提示瑞戈非尼联合免疫治疗较瑞戈非尼单药具有更好的疗效。两组间不良反应，特别是≥3级的不良反应没有显著差异，提示瑞戈非尼联合免疫治疗并不增加额外的安全事件*。
该研究结果表明瑞戈非尼联合免疫治疗较瑞戈非尼单药具有更好的疗效和可接受的安全性。乔梁医生表示以上为尚未发表的初步分析结果，后续将进一步分析亚组的生存差异，找到瑞戈非尼联合免疫二线治疗方案最佳的获益人群。
最后，陈焕伟教授和李斌奎教授进行了总结，他们认为HCC序贯系统治疗为大势所趋，瑞戈非尼已成为HCC二线治疗的标准方案并广泛运用于临床，期待瑞戈非尼联合免疫治疗在HCC二线治疗中能够创造带来新的机遇，为改善HCC患者生存预后再添福音。
*注释：本研究数据仅为初步分析结果，尚未公开发表。
专家简历
中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科、科副主任
主任医师、博士生导师、医学博士
广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会肝癌与肝转移瘤专业委员会副主任委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专家委员会 副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会 副主任委员
广东省肝脏病学会综合治疗专业委员会副主任委员
广东省病理生理学会肝病专业委员会副主任委员
首批广东省杰出青年医学人才、2022第二届广东实力中青年医生
美国MD Anderson癌症中心访问学者
主要从事肝脏肿瘤的临床及科研工作，擅长肝癌和结直肠癌肝转移的外科治疗和综合治疗。承担国家自然科学基金等多项，作为通讯作者在JCO、Nat Commun、Adv Sci、Oncogene等高水平期刊发表科研论文多篇。
佛山市第一人民医院
肝脏胰腺外科主任、主任医师，教授
中山大学医学院博士后协作导师，硕士研究生导师
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
广东省医学会肝胆胰外科分会副主任委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会胰腺外科分会副主任委员
广东省医疗行业管理学会肝胆胰外科分会副主任委员
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会常务委员
广东省医师协会外科医师分会委员会常委
广东省基层医药学会肝脏外科专委会主任委员
佛山市医学会外科学分会主任委员
《中华肝胆外科杂志》编委
《中华腔镜外科杂志》编委
《中国实用外科杂志》编委
《中国微创外科杂志》编委
广州医科大学附属第一医院肝胆外科主任
主任医师，博士生导师，医学博士
中国医师协会器官移植医师分会委员
中国研究型医院学会消化外科专业委员会常委
广东省医学会数字医学分会副主任委员
广东省肝脏病学会器官移植专业委员会副主任委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会常委
广州市医师协会肝胆胰外科医师分会主任委员
首届树兰卓越工程器官移植青年人才
首批广东省杰出青年医学人才、第七届羊城好医生
主持国家自然科学基金2项及省市级基金多项
第一作者或通讯作者SCI及核心期刊论文70余篇
Frontiers in Oncology、器官移植等期刊编委
获国际肝移植协会青年研究者奖等国际性奖励6次
中山大学 临床医学学士
中山大学肿瘤防治中心 肝脏外科博士研究生
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