编译：Max
来源：医脉通肿瘤科
小细胞肺癌（SCLC）在肺癌整体中占比较低，虽基因突变频率高但无明确的肿瘤驱动基因。大多数SCLC患者诊断时已处于广泛期，一线治疗后复发率高，预后差。目前无标准的二线治疗方案，仅有拓扑替康被批准用于复发性SCLC。但是拓扑替康有效率偏低，治疗效果不尽人意。
免疫检查点阻断剂在其他恶性肿瘤，尤其是非小细胞肺癌和黑色素瘤的治疗中热火朝天，临床前研究发现PD-1抑制剂Nivolumab（暂译为纳武单抗）和CTLA-4抑制剂Ipilimumab（暂译为伊匹单抗）通过两种作用机制增加机体免疫抗肿瘤活性，在不同肿瘤类型中表现出良好且持续的缓解。纳武单抗联合伊匹单抗已经被美国和欧洲的监管单位批准用于晚期黑色素瘤的治疗。然而，不同机制的免疫治疗药物能改变SCLC治疗的困境吗？
来自芬兰、德国、意大利、西班牙、英国以及美国的研究者们联合开展了一项多臂、多中心、开放标签的Ⅰ/Ⅱ期临床试验CheckMate 032，评估纳武单抗联合伊匹单抗在经过一线或多线治疗后进展的SCLC中的疗效。初步的研究结果2016年6月4日在线发表于Lancet Oncology杂志。
主要研究内容
晚期SCLC患者主要入组标准：
◆年龄＞18岁
◆组织学或细胞学确诊为局限期或广泛期SCLC，且在至少一种铂类基础化疗后疾病进展
◆敏感复发或耐药复发，不考虑PD-L1表达情况
◆ECOG PS 0-1
◆器官功能足够
◆按RECIST v1.1标准有可测量病灶
◆有基线肿瘤活检或存档标本可用于生物标志物分析
◆无活动性脑转移、自身免疫病，未行免疫检查点抑制剂治疗
自2013年11月18日至2015年7月28日，研究共纳入216名SCLC患者。入组患者随机进入「纳武单抗单药」组或「纳武单抗联合伊匹单抗」组。
◇纳武单抗治疗组（98）：「3mg/kg」两周一次，直到疾病进展或不能耐受毒性。
◇纳武单抗+伊匹单抗组剂量爬坡：「1mg/kg +1mg/kg（3），1mg/kg +3mg/kg（61），3mg/kg +1mg/kg（54）」，三周一次，共四周期；之后纳武单抗3mg/kg两周一次维持。
◇其中双免疫剂量爬坡组开始时药物剂量均为1+1，耐受后进入1+3或3+1。
主要终点是研究者评估的客观缓解率，次要终点包括总生存、无进展生存、持续缓解时间以及导致治疗终止的治疗相关不良事件。
该研究仍在继续，此次报告是CheckMate 032研究内SCLC队列的期中分析。ClinicalTrials.gov注册号NCT01928394。
主要结果
数据锁定于2015年11月6月。
中位随访时间纳武单抗组198.5天；而纳武+伊匹组不同剂量随访时间有差异，其中1+1亚组302天，1+3亚组361天，3+1亚组260.5天。
客观缓解率（ORR）在纳武单抗组为10%（10/98）。
ORR在纳武+伊匹剂量爬坡组中：1+1亚组为33%（1/3）；1+3亚组为23%（14/61）；3+1亚组为19%（10/54）。
3-4级治疗相关不良事件方面，纳武单抗组发生率为13%（13/98）；纳武+伊匹—1+3亚组为30%（18/61）；纳武+伊匹—3+1亚组为19%（10/54）。
上述三组最常见的3-4级治疗相关不良事件分别为脂肪酶升高（0 vs 5 vs 0）、腹泻（0 vs 3 vs 1）。纳武+伊匹—1+1组仅有3例，并未出现3-4级不良事件。
因治疗相关不良事件停药方面，纳武单抗组发生率为6%（6/98）；纳武+伊匹—1+3亚组为11%（7/61）；纳武+伊匹—3+1亚组为7%（4/54）。
因治疗相关不良事件死亡方面，纳武+伊匹—1+3亚组出现2例（重症肌无力和肾衰）；纳武+伊匹—3+1亚组出现1例（肺炎）。
结论
在CheckMate 032研究的SCLC队列中，纳武单抗与纳武+伊匹均表现出一定的抗肿瘤活性，且肿瘤缓解持续。对于经治的SCLC患者，免疫检查点抑制剂安全性基本可控。结合潜在的疗效和安全性，纳武或纳武+伊匹有希望成为SCLC患者的一种新选择，该研究数据同时也有力地支持了Ⅲ期临床试验的开展。
专家评述
Lancet Oncology杂志同期在线发表了中国临床肿瘤学会理事长、广东省人民医院副院长吴一龙教授和暨南大学医学院血液病研究所所长李扬秋教授对该研究的评述。在评述中，吴一龙教授和李扬秋教授首先肯定了纳武单抗（Nivolumab）联合伊匹单抗（Ipilimumab）在复发性SCLC中展现出的良好治疗前景，如果这种PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂的组合疗效在未来得到进一步确认，或许可以改变复发性SCLC二线仅有拓扑替康可用的窘境。
此外，两位专家对现阶段免疫治疗在SCLC中的开展提出了四点疑问，同样值得我们思考。
第一，免疫检查点抑制剂单药和两药联合谁是最佳治疗策略？前期对非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中，二线纳武单抗单药与多西他赛相比，缓解率达到20%且总生存延长。另一项Ⅰ期研究使用Pembrolizumab在PD-L1阳性SCLC患者中总体缓解率达到29%（7/24）。这些数据与CheckMate 032研究有一定出入，可能是样本量的问题。但是从用药便捷性和药物成本效益的角度，单药比联合更优。未来哪种治疗模式胜出还需要进一步分析。
第二，肿瘤治疗反应与肿瘤微环境之间的联系或许在免疫检查点抑制剂治疗中非常重要。比如，利用PD-L1表达作为筛选病人的生物标志物。部分研究表明，对于表达PD-L1的NSCLC患者，PD-1抑制剂抗肿瘤活性增加。然而，CheckMate 032研究数据提示SCLC患者客观缓解率并未受到PD-L1表达的影响。另外，PD-1和CTLA-4的表达水平与肿瘤对治疗的反应好坏有关吗？或者与其他免疫检查靶点如TIM3和LAG3有关吗？这些问题的解答有助于确定预测性的免疫生物标志物，分层亚组进行不同的联合治疗以及分析最佳的治疗剂量。
第三，SCLC中肿瘤突变负荷对PD-1抑制剂敏感性的影响需要得到明确。在对Pembrolizumab治疗NSCLC全外显子测序的基础上，有研究发现非同义突变高负荷肿瘤与缓解改善、持续的临床获益、无进展生存提高相关。SCLC的高频突变也已经确认。但SCLC和NSCLC突变负荷的差异能否解释两者从免疫检查点抑制剂中的获益差异，仍需深入研究。
第四，对于SCLC，免疫检查点抑制剂与靶向药物的疗效谁更好？前者能否超越后者？2015ESMO公布的一项Ⅰ期研究显示，Rova-T（Delta样蛋白3-抗体偶联药物）治疗SCLC前景良好。在过表达DLL（Delta样蛋白）的患者中，单一Rova-T治疗缓解率达到42%。如果将来能在大样本中证实这样的显著疗效，那么免疫检查点抑制剂在SCLC中的地位将会受到挑战。
基于CheckMate 032中SCLC队列患者的获益，一项Ⅲ期临床研究CheckMate 331正在进行。过去的10年里，几乎所有SCLC临床试验在改善患者结局方面都失败了，免疫检查点抑制剂在NSCLC中取得的卓越战绩能否复制到SCLC领域，前景乐观。
责任编辑：Dr.q
文献来源：1.Yangqiu Li, Yi-long Wu.Immunotherapy for small-cell lung cancer. June 4, 2016. Lancet Oncology.
2.ScottJ Antonia,et al. Nivolumab alone and nivolumab plusipilimumab in recurrent small-cell lung cancer (CheckMate 032): amulticentre, open-label, phase 1/2 trial.June 4, 2016. Lancet Oncology.
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