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【NEJM】SUNLIGHT研究见刊，曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗可显著延长难治性mCRC的OS，mOS 10.8个月

2023年05月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

III期RECOURSE研究已证实曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）三线治疗可改善转移性结直肠癌（mCRC）患者的OS。近日见刊于世界顶级医学期刊NEJM的国际多中心前瞻性III期随机对照研究（SUNLIGHT）评估了FTD/TPI+贝伐珠单抗对比FTD/TPI单药治疗用于难治性mCRC患者的疗效和安全性。结果显示，FTD/TPI+贝伐珠单抗可显著延长OS，mOS 10.8个月，且无论患者的基因突变状态如何、肿瘤位于左侧/右侧，以及患者既往是否接受过贝伐珠单抗治疗。该联合方案有望成为难治性mCRC患者的有效治疗选择。

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转移性结直肠癌（mCRC）患者在一线和二线通常接受以氟尿嘧啶为基础的化疗（包括奥沙利铂和伊立替康）、以血管内皮生长因子（VEGF）为基础的治疗（主要是贝伐珠单抗）和表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗。疾病进展的难治性mCRC患者三线和四线治疗方案包括重新引入化疗药物如奥沙利铂、RAS野生型患者再挑战抗EGFR靶向治疗等，大多数患者会接受瑞戈非尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（FTD/TPI）治疗。

基于III期RECOURSE研究的结果，FTD/TPI单药已获批三线治疗难治性mCRC。该研究表明，无论RAS突变状态如何，FTD/TPI较安慰剂可显著改善患者的OS，且安全性良好。在一线、二线治疗疾病进展后继续抑制血管生成可能是治疗mCRC的有效策略，已有研究表明，疾病进展后继续使用贝伐珠单抗可以显示出临床活性。因此，FTD/TPI+贝伐珠单抗可能会产生有意义的临床获益。

实际上，多项II期随机研究结果已显示，FTD/TPI+贝伐珠单抗联合治疗可改善OS。因此，III期SUNLIGHT研究评估了FTD/TPI+贝伐珠单抗与FTD/TPI单药治疗难治性mCRC患者的疗效和安全性。

研究方法

研究纳入13个国家、87个中心的659例既往接受过不超过2种化疗方案治疗的晚期CRC成人患者，按1∶1随机分配分别接受FTD/TPI+贝伐珠单抗（联合组）或FTD/TPI单药治疗，最终每组246例患者。

主要终点是OS，次要终点是无进展生存期（PFS）和安全性，包括ECOG PS评分从0/1分恶化至≥2分（评分范围为0~5分）的时间。

研究结果

疗效（OS、PFS）

联合组的mOS为10.8个月，FTD/TPI单药组为7.5个月（HR 0.61；P<0.001）（图1）。联合组6个月和12个月OS率分别为77%和61%，FTD/TPI单药组为43%和30%。

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图1 FTD/TPI+贝伐珠单抗 vs FTD/TPI单药组的OS

联合组的mPFS为5.6个月，FTD/TPI单药组为2.4个月（HR 0.44；P<0.001）（图2）。联合组6个月和12个月PFS率分别为43%和16%，FTD/TPI单药组为16%和1%。

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图2 FTD/TPI+贝伐珠单抗 vs FTD/TPI单药组的PFS

在所有亚组中均观察到FTD/TPI+贝伐珠单抗联合治疗在改善OS、PFS方面的生存获益。

安全性

两组中最常见的不良事件是中性粒细胞减少症、恶心和贫血（表1）。没有治疗相关的死亡事件报告。

表1 不良事件

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ECOG PS评分从0/1分恶化至≥2分的中位时间，FTD/TPI+贝伐珠单抗联合组为9.3个月，FTD/TPI单药组为6.3个月（HR 0.54）。

结论

在难治性mCRC患者中，使用FTD/TPI+贝伐珠单抗治疗比FTD/TPI单药治疗能获得更长的OS。

讨论与思考

这项国际前瞻性III期随机对照研究纳入了难治性mCRC患者，结果表明，与FTD/TPI单药治疗相比，FTD/TPI+贝伐珠单抗联合治疗显著延长了患者的OS和PFS，且具有更好的疾病控制效果。在所有亚组中均观察到FTD/TPI+贝伐珠单抗的生存获益，包括那些存在预后不良因素的亚组患者。不论患者的年龄、性别、原发肿瘤部位、转移灶数量或RAS突变状态如何，均可观察到联合治疗的生存获益。这一发现表明，FTD/TPI+贝伐珠单抗是所有临床相关亚组的可选方案。此外，无论患者既往是否接受过贝伐珠单抗治疗，均观察到了临床获益，这一发现为支持在疾病进展后继续抗血管生成治疗提供了新的依据，并提示在三线或更后线治疗中加用贝伐珠单抗可能会延长那些既往接受过多线/多种治疗的患者的生存期。

本研究结果值得关注，原因如下。首先，该研究表明，FTD/TPI+贝伐珠单抗联合治疗方案的疗效优于现有已证实的疗法。其次，本研究中69%的患者存在RAS基因突变，这一比例高于一般报道的mCRC患者人群。这一点值得注意，因为据既往报道，在随机试验中，贝伐珠单抗联合化疗用于RAS突变CRC患者的OS仅略有获益。第三，本研究中观察到的OS获益幅度（HR 0.61）大于其他基于贝伐珠单抗的联合治疗试验中观察到的，包括一线治疗的试验。因此，在难治性mCRC患者中，FTD/TPI+贝伐珠单抗获得的这些结果令人鼓舞。

在FTD/TPI基础上加用贝伐珠单抗，并未增加严重不良事件或导致治疗终止的不良事件的风险。与FTD/TPI单药组患者相比，联合治疗组患者的ECOG PS评分从0/1分恶化至≥2分的时间更长，这一发现具有重要意义，因为延长患者体力状况的维持时间和控制症状，可能有助于患者保持身体功能，从而能够更好地从后续治疗中获益。

在大多数预设的患者亚组中，FTD/TPI+贝伐珠单抗显示出优于FTD/TPI单药治疗的生存结局。FTD/TPI+贝伐珠单抗治疗的安全性符合预期，并且联合治疗组患者的体力状态维持时间长于FTD/TPI单药治疗组患者。这项研究表明，无论患者的基因突变状态如何、肿瘤位于左侧/右侧，以及患者既往是否接受过贝伐珠单抗治疗，FTD/TPI+贝伐珠单抗是难治性mCRC患者的有效治疗方案。

参考文献

Prager GW, et al; SUNLIGHT Investigators. Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2023 May 4;388(18):1657-1667.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie