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【The Lancet】奎扎替尼联合化疗：FLT3-ITD突变型AML的潜在治疗选择

2023年05月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，根据3期试验QuANTUM-First（NCT02668653）公布的结果，在化疗的基础上加入quizartinib（奎扎替尼），联合或不联合异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT），与化疗加安慰剂相比，在治疗FLT3-ITD阳性、新诊断的急性髓系白血病（AML）成人患者时，总生存率（OS）得到了改善。【肿瘤资讯】的小编将为大家解读这项重磅3期研究。

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研究背景

FLT3内部串联复制（ITD）突变阳性的AML患者的治疗效果不佳。而奎扎替尼是一种口服的、高效的、选择性的2型FLT3抑制剂，联合化疗，在新诊断的FLT3-ITD阳性AML患者中显示出抗肿瘤活性，且安全性可接受。QuANTUM-First研究的目的是将奎扎替尼与安慰剂相比较，评估其对18~75岁的FLT3-ITD阳性新诊断AML患者总生存率的影响。

研究方法

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，患者来自欧洲、北美洲、亚洲、澳大利亚和南美洲26个国家的193家医院和诊所。患者为新诊断FLT3-ITD阳性AML，给予奎扎替尼和安慰剂联合化疗的诱导和巩固治疗，然后再继续使用奎扎替尼或安慰剂单药。入组患者的年龄为18~75岁。独立的生物统计学家通过交互式网络和语音应答系统将患者随机（1:1）分配到奎扎替尼组或安慰剂组，按地区、年龄和诊断时的白细胞计数进行分层。

诱导治疗包括标准的7+3诱导方案: 即从第1天到第7天连续静脉注射阿糖胞苷100 mg/m²/d（或者200 mg/m²/d, 如果当地标准允许）; 第1、2、3天静脉注射蒽环类药物（柔红霉素60 mg/m²/d或伊达比星 12 mg/m²/d），然后从第8天开始，每天口服奎扎替尼40 mg或安慰剂，持续14天。完全缓解或完全缓解但中性粒细胞或血小板计数不完全恢复的患者接受标准的巩固治疗，即大剂量阿糖胞苷加上奎扎替尼（每天口服40 mg）或安慰剂、异基因造血细胞移植（Allo-HCT）或两者作为巩固治疗，然后继续使用单药奎扎替尼或安慰剂，最长治疗时间为3年。

研究的主要终点是总生存期，定义为从随机开始到因任何原因死亡的时间，并在意向治疗人群中进行评估。所有接受了至少一剂奎扎替尼或安慰剂的患者都进行了安全性评估。

研究结果

2016年9月27日至2019年8月14日期间，有3468名AML患者进入筛选，最终共有539名FLT3-ITD阳性AML患者（294名[55%]男性患者和245名[45%]女性患者）被纳入研究，并随机分配到奎扎替尼组（n=268）或安慰剂组（n=271）。奎扎替尼组268名患者中的148名（55%）和安慰剂组271名患者中的168名（62%）中止了研究，主要原因是死亡（奎扎替尼组148名中的133名[90%]与安慰剂组168名中的158名[94%]）或撤回同意（奎扎替尼组148名中的13名[9%]与安慰剂组168名中的9名[5%]）。中位年龄为56岁（范围20~75，IQR 46.0~65.0）。

疗效：

两个治疗组的CR率相似。奎扎替尼组患者接受治疗的时间中位数为10.71周（IQR，2.29~70.86月），安慰剂组为9.50周（IQR，2.14~42.14月）。总的来说，72%接受奎扎替尼治疗的患者与65%接受安慰剂治疗的患者在1或2个周期的诱导治疗后获得了缓解。诱导治疗后，87%的奎扎替尼治疗组与94%的安慰剂治疗组继续接受巩固治疗。奎扎替尼使得CR的中位持续时间更长。

在39.2个月的中位随访中（IQR 31.9~45.8），奎扎替尼组的中位总生存期为31.9个月（95%CI 21.0~无法估计），而安慰剂组为15.1个月（13.2~26.2）（危险比0.78，95%CI 0.62~0.98，p=0.032）。

奎扎替尼组的中位无复发生存期为39.3个月（95%CI，22.6个月~NE），而安慰剂组为13.6个月（95%CI，9.7~23.7个月）（HR，0.61；95%CI，0.44~0.85）。总体而言，奎扎替尼组的复发率为30%，而安慰剂组为42%，死亡率则分别为14%和17%。在12个月、24个月和36个月时，对两组的复发累积发生率进行了评估。结果显示，在每个时间点，安慰剂组的累积复发率都比奎扎替尼组高。

安全性：

患者至少发生一个不良事件的比率，在奎扎替尼组为265人中有264人[100%]，安慰剂组为268人中有265人[99%]，患者发生一个3级或以上不良事件的比率，在奎扎替尼组为265人中有244人[92%]，安慰剂组为268人中有240人[90%]），这样的结果显示奎扎替尼组和安慰剂组不良事件发生的比率类似。两组最常见的3级或4级不良事件是发热性中性粒细胞减少症、低钾血症和肺炎，奎扎替尼组还包括中性粒细胞减少症。

研究结论

在标准化疗中加入奎扎替尼（无论是否进行异基因造血干细胞移植），然后继续进行长达3年的奎扎替尼单药治疗，可改善18~75岁新诊断为FLT3-ITD阳性的成人AML患者的总生存率。基于QuANTUM-First试验的结果，奎扎替尼为FLT3-ITD阳性的新诊断AML成人患者提供了一种新的、有效的、普遍具有良好耐受性的治疗选择。

研究者说

这项研究的主要研究者，也是杜克大学癌症研究所血液恶性肿瘤和细胞治疗医学博士Erba教授表示： "在强化诱导和巩固治疗中加入奎扎替尼，并继续作为维持治疗使用长达3年，可显著改善75岁以下符合强化化疗条件的FLT3-ITD突变型AML成人患者的生存率。生存率的提高似乎是由于FLT3-ITD可检测残留疾病[MRD]测定的更深的缓解、更长的完全缓解时间和更低的累积复发风险带来的。"

Erba教授补充道：”大多数AML患者由于高龄、虚弱和合并症而不符合强化化疗的条件。奎扎替尼作为一种单药疗法对FLT3-ITD突变的AML具有活性。另外奎扎替尼的胃肠道毒性很小。虽然研究发现奎扎替尼与心电图QT延长有关，特别是在奎扎替尼1期开发探索较高剂量时，但QT延长的风险可以通过关注伴随药物和密切监测来控制。”

参考文献

Erba HP, Montesinos P, Kim H, et al. Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-1. First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. Published online April 25, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)00464-6

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)00464-6/fulltext#%20

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny