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【阔然开朗】KEYNOTE-966：帕博利珠单抗联合GC化疗显著改善胆管癌患者预后生存

2023年05月05日

整理：肿瘤资讯

胆道癌起源于肝内或肝外胆管及胆囊，预后较差，在世界范围内发病率呈上升趋势。晚期胆道癌的标准治疗是化疗吉西他滨联合顺铂。由于大多数胆道癌症具有免疫抑制的微环境，免疫检查点抑制剂单药治疗与低客观反应率相关。有研究表明ICIs联合化疗似乎比纯免疫治疗有更好的疗效，并且作为一线治疗具有良好的耐受性。最近，TOPAZ-1研究显示在化疗的基础上增加度伐利尤单抗（PD-L1抗体）可以显著改善患者的生存期。

本研究KEYNOTE-966是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验，目的是评估在晚期胆道癌患者中，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，在吉西他滨和顺铂中加入免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗是否会改善预后。

图1 临床实验流程

KEYNOTE-966在全球175个医疗中心进行。符合条件的参与者年龄在18岁或以上，既往未经治疗、不可切除、局部晚期或转移性胆道癌。符合条件的参与者被随机(1:1)分配到200 mg帕博利珠单抗组或安慰剂组，两组均每3周静脉注射一次(最多35个周期)，联合吉西他滨(1000 mg/m²，每3周的第1天和第8天静脉注射)和顺铂(25 mg/m²静脉滴注，每3周的第1天和第8天，最多8个周期)。按地理区域、疾病分期和发病部位分层。主要终点是在意向治疗人群中评估总生存期，次要安全性终点是在治疗人群中进行评估（NCT04003636）。

在2019年10月4日至2021年6月8日期间，筛选了符合资格的1564名患者，其中1069名患者被随机分配到帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂组(帕博利珠单抗组，N=533)或安慰剂联合吉西他滨和顺铂(安慰剂组，N=536)。最终分析时的中位随访时间为25.6个月(IQR为21.7-30.4)。帕博利珠单抗组的中位总生存期为12.7个月(95% CI 11.5-13.6)，而安慰剂组的中位总生存期为10.9个月(HR 0.83，95% CI 0.7- 0.95，单侧p=0.0034）。

图2 最终分析中意向治疗人群OS

亚组分析，肝内胆管癌患者免疫联合化疗获益更多，HR=0.76（95% CI 0.64-0.91），而肝外胆管癌(HR 0.99)和胆囊癌(HR 0.96)获益相对较少。

图3 最终分析中意向治疗人群亚组OS

帕博利珠单抗组和安慰剂组中位PFS分别为 6.5个月和5.6个月（HR=0.86，95% CI 0.75-1.00，p=0.0225），预设的阳性界值是0.0125，未达到统计学意义上的显著改善。

图4 最终分析中意向治疗人群亚组PFS

在最终分析中两组的ORR均为29%，而缓解持续时间(DOR)从6.9个月延长到9.7个月。

图5 最终分析中意向治疗人群亚组ORR和DOR

在接受治疗的人群中，帕博利珠单抗组529名参与者中420名(79%)和安慰剂组534名参与者中400名(75%)的最大不良事件等级为3至4级；帕博利珠单抗组369名(70%)参与者和安慰剂组367名(69%)参与者出现治疗相关不良事件，最大等级为3至4级。帕博利珠单抗组31名(6%)参与者和安慰剂组49名(9%)参与者死于不良事件，其中帕博利珠单抗组8名(2%)参与者和安慰剂组3名(1%)参与者死于治疗相关不良事件。

图6 帕博利珠单抗组和安慰剂组任何级别的不良事件

结论

与吉西他滨和顺铂相比，帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂的总体生存期有统计学意义和临床意义的改善，且没有任何新的安全性信号，因此帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂可能是先前未经治疗的转移性或不可切除胆道癌患者的新治疗选择。

参考文献

1. Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published online ahead of print, 2023 Apr 14]. Lancet. 2023;S0140-6736(23)00727-4.

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