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【免疫双擎开创先例】MSI-H转移性胃癌，二线启用卡度尼利单抗治疗策略PFS已超5个月

2023年05月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）是免疫检查点抑制剂治疗胃癌的疗效预测性生物标志物，《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》对于新诊断为胃癌的患者推荐行MSI/MMR状态检测，且对于MSI-H/dMMR人群的治疗推荐优选以免疫检查点抑制剂为基础的方案。本期分享的这例MSI-H转移性患者，在一线化疗进展后，及时换用卡度尼利单抗联合靶向+化疗的免疫治疗策略，为患者带来了良好的生存获益。

邓薇

副主任医师、副教授、硕士生导师

北京友谊医院普外化疗病区
国家消化疾病中心
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会(CACA)大肠癌专委会青年委员会委员
北京医师协会肿瘤专业专家委员会青年委员会委员
北京医师协会结直肠疾病专科医师分会理事会理事
《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
独立主持课题有国家自然科学基金、北京市自然基金等
以第一和通讯作者发表SCI论文20余篇
毕业于北京大学医学部，获肿瘤内科博士

病例介绍

基本情况

一般资料：患者女性41岁，2022年10月11日就诊我院。
主诉： 胃癌附件转移术后，盆腔淋巴结转移1月。
既往史：无特殊。
家族史：祖父母食管癌。
查体：ECOG评分1分，腹部平坦，无压痛，反跳痛，移动浊音（-）。
2020年2月28日北京友谊医院病理：胃窦小弯侧近幽门见一溃疡型肿物，大小约4.5cm×4.5cm×1.2cm。胃窦腺癌：低分化腺癌＞中分化管状腺癌，少数呈印戒细胞癌结构。胃小弯侧淋巴结1/2枚内见癌转移，脂肪组织内可见多小灶癌巢浸润。淋巴结转移：23/31。病理分期：pT4aN3Mx。免疫组化：HER-2（1+，对照3+），MSH2（+）、MSH6（+）、PMS2（-），MLH1（-），结果提示MLH、PMS2错配修复蛋白功能存在缺失。
2020年10月13日基因检测：微卫星高度不稳定性（MSI-H）（图1），免疫治疗获益。

图片1.png 图1.2020年10月13日基因检测结果

诊断：胃癌（Ⅲ期）；淋巴结继发恶性肿瘤。

治疗经过

手术：2020年2月27日行腹腔镜探查+根治性远端胃切除术+肠粘连松解术+胃空肠侧侧吻合口（毕Ⅱ）+空肠-空肠侧侧吻合口（布朗吻合）。
术后辅助治疗：免疫联合化疗→免疫联合单药化疗维持治疗
2020年3月18日—2020年10月23日术后辅助治疗：替雷利珠单抗200mg d1+奥沙利铂注射液180mg d1+卡培他滨：1.5g bid d1-14 Q21化疗，共计8周期。
2020年11月27日—2021年1月30日行免疫联合单药维持治疗：替雷利珠单抗 200mg d1+卡培他滨片：1.5g bid d1-14 Q21。
2021年2月10日北京友谊医院腹盆增强CT：左侧附件区囊实性混杂团块影，转移不除外，膀胱壁受累及；右侧附件区囊状低密度灶，建议复查（图2）。

图片18.png 左侧附件区右侧附件区

图2.2021年2月10日腹盆增强CT

2021年3月19日北京友谊医院PET/CT：左侧附件区巨大囊实性肿块，FDG代谢不均匀增高，较前新出现，考虑恶性病变（库肯勃瘤）；左侧髂外血管走形区、腹膜后腹主动脉旁多发淋巴结，FDG代谢增高，较前增大，考虑淋巴结转移（图3）。

图片19.png 图3.2021年3月19日PET/CT

2021年3月24日行双侧附件切除术。
2021年4月6日术后病理：①（左侧附件）输卵管粘膜内及浆膜下层均见异型细胞巢浸润，结合免疫组化结果及临床病史，符合胃腺癌转移。②（右侧附件）输卵管粘膜内及浆膜下层均见异型细胞巢浸润，结合免疫组化结果及临床病史，符合胃腺癌转移。免疫组化：（-8）CK7（+）,CK20（-）、CDX-2（+）、Ki-67（+），Muc-5AC（+）,Muc-2（-），Muc-6（小灶+），ER（-），PR（-），PAX-8（-）；（-2）CK7（小灶+），CK20（-），CDX-2（+），ER（-），PR（-），PAX-8（-），p16（-），WT-1（-）p53（野生型）；（-20）CD31及D2-10（可见脉管癌栓），CK（+）。MSI检测：该患者四个微卫星位点不稳定，结果为MSI-H。
晚期一线治疗：化疗
2021年5月24日—2021年9月3日术后化疗：白蛋白结合型紫杉醇300mg d1+替吉奥60mg bid d1-14 Q21，共计5周期。
2021年10月至2022年1月口服中药治疗。
2022年9月14日复查腹盆增强CT：髂血管旁淋巴结转移。
晚期二线治疗：免疫联合靶向+化疗
2022年10月11日—2023年3月1日行免疫联合靶向联合化疗治疗：卡度尼利单抗250mg d1+白蛋白结合型紫杉醇200mg d1，150mg d8+阿帕替尼250mg po qd Q21，共计6周期。每两周期复查一次，肿瘤持续缩小，6周期后疗效评价为部分缓解（PR）。

微信图片_20230504135438.png 2周期 4周期 6周期

图4.免疫联合靶向联合化疗治疗2周期、4周期和6周期CT

治疗期间出现Ⅰ级乏力，Ⅰ级恶心，Ⅰ级血小板下降，Ⅰ级脱发及Ⅱ级贫血，对症处理后稍缓解。

病例总结

微信图片_20230504135412.png

专家点评

杨林

医学博士，主任医师，博士研究生导师

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心
/中国医学科学院肿瘤医院
研究方向：消化系统恶性肿瘤的内科治疗及新药临床研究
学术任职：中国抗癌协会康复会学术指导委员会委员
中国老年肿瘤学会分子靶向分委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会结直肠病分会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会副主任委员

该例晚期胃癌患者，初诊时病理分期为pT4aN3Mx，经检测为MSI-H，提示有望在免疫治疗中获益。遂在手术后行免疫联合化疗8周期的辅助治疗，及免疫联合卡培他滨单药维持治疗。2021年3月患者出现附件转移，行双侧附件切除术后，予以白蛋白结合型紫杉醇联合替吉奥一线化疗，术后MSI检测结果仍为MSI-H型患者。至2022年9月复查发现髂血管旁淋巴结转移，疾病进展。二线治疗启用免疫（卡度尼利单抗）联合靶向（阿帕替尼）+化疗（白蛋白结合型紫杉醇）治疗策略达PR，目前采用卡度尼利单抗维持治疗，PFS已超5个月。

胃癌患者中MSI-H/dMMR人群约占8%~37%，且MSI-H与高肿瘤突变负荷（TMB-H）高度相关，提示为免疫检查点抑制剂预测性生物标志^[1-2]。CSCO指南对于新诊断为胃癌的患者推荐行MSI/MMR状态检测，对于MSI-H/dMMR人群的治疗推荐优选以免疫检查点抑制剂（ICI）为基础的方案^[3]。该例MSI-H患者在一线治疗进展后采用卡度尼利单抗联合靶向和化疗治疗，获得了PR，疗效令人满意，且治疗期间的不良反应多为Ⅰ级，对症处理后可缓解。在卡度尼利单抗联合化疗一线治疗胃癌/胃食管结合部腺癌的Ⅱ期研究中，卡度尼利单抗针对全人群显示出良好应答优势，客观缓解率（ORR）达到65.9%，疾病控制率（DCR）达92.0%。全人群中位总生存（mOS）达17.41个月，中位（mPFS）为7.10个月，显示出良好的生存优势^[4]。该例患者的治疗经历再一次验证了卡度尼利单抗的良好疗效和安全性，也提示对于MSI-H型胃癌患者，免疫治疗策略是优选。

参考文献

[1] Zhu L, Li Z, Wang Y, Zhang C, Liu Y, Qu X. Microsatellite instability and survival in gastric cancer: A systematic review and meta-analysis. Mol Clin Oncol. 2015 May;3(3):699-705.
[2] Goodman AM, Sokol ES, Frampton GM, Lippman SM, Kurzrock R. Microsatellite-Stable Tumors with High Mutational Burden Benefit from Immunotherapy. Cancer Immunol Res. 2019 Oct;7(10):1570-1573.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2022版）.
[4] Jiafu Ji, et al.A phase Ib/II, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer.2022ASCO-GI,Abstract 308.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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