2023年4月18日，国际知名期刊Molecular Cancer（IF:41.444）发表了一篇题为“Advances in immunology and immunotherapy for mesenchymal gastrointestinal cancers”的综述文章，全面阐述了胃肠道间质瘤（GIST）的最新免疫学及免疫治疗相关研究进展现状，为未来的试验提供了全新见解及思路。
本文通讯作者为中山大学附属第七医院（以下简称“中山七院”）中山七院院长何裕隆、副院长张常华、副研究员曾乐立，澳门大学健康科学学院院长邓初夏。本文第一作者为中山大学附属第七医院Dr.Bo li、Dr.Hui Chen、杨少华医师。
专家介绍
中山大学医学院院长
中山大学附属第七医院院长
教授、主任医师、博士生导师消化医学中心学科带头人
中山大学附属第一医院胃肠外科中心学科带头人中山大学胃癌诊治中心主任中山大学人类遗传资源平台主任中国医学救援协会常务理事、重症分会会长
中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会主任委员
中国临床肿瘤协会间质瘤专委会副主任委员中国抗癌协会胃癌专业委员会常务委员中华医学会外科学分会胃肠外科学组副组长中华医学会肿瘤学分会胃肠肿瘤学组副组长中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师委员会副主任委员
《消化肿瘤杂志(电子版)》总编
《Digestive Medicine Research》总编
《亚洲人文杂志》总编《中华胃肠外科杂志》副总编《岭南外科杂志》副总编
《中国急救复苏与灾害医学》副总编
专家介绍
中山大学医学院外科教研室主任
美国德州大学西南医学中心博士后
英国伯明翰大学访问学者
深圳市地方级领军人才
广东省消化系统恶性肿瘤防治研究重点实验室副主任
中国抗癌协会胃癌专业委员会常务委员
CSCO肿瘤微创外科专家委员会常务委员，胃肠间质瘤专家委员会委员
中华医学会肠外肠内营养学分会委员
中国研究型医院学会肠外肠内营养学专业委员会委员
中国医院协会医院评审与评价工作委员会委员
中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师专委会青委会副主任委员、委员会委员和副秘书长
中国医疗保健国际交流促进会外科学分会委员
广东省医学会理事
广东省医学会肠外肠内营养学分会候任主任委员、常委和青年委员会副主任委员，胃肠外科学分会副主任委员、青年委员会主任委员
广东省医院协会常务理事
广东省健康管理学会理事
广东省家庭医生协会理事会副会长
广东省医学教育协会普通外科学专业委员会副主任委员
广东省健康管理学会营养与健康促进专业委员会副主任委员
深圳市医师协会外科医师分会会长，胃肠外科医师分会理事会会长
主要从事消化系统肿瘤诊断、外科治疗和个体化靶向治疗，家族性遗传性胃肠胰腺肿瘤的诊治。擅长消化道肿瘤（胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌等）和腹腔肿瘤（间质瘤、神经内分泌肿瘤、肉瘤等）的诊断、外科手术治疗（尤其单孔腹腔镜微创手术）和个体化综合治疗；消化道疾病内镜下诊断与治疗；加速康复外科和肠内外营养治疗；家族性遗传性胃肠道肿瘤的筛查、诊断和治疗。
主要从事胃肠肿瘤微创外科治疗和个体化靶向治疗、家族性遗传性胃肠肿瘤的诊治的研究，重点在肿瘤浸润和转移的信号通路、胃癌治疗新靶点、免疫治疗、类器官、人工智能在胃肠肿瘤诊治中的应用研究、临床营养的基础研究。2019年作为项目负责人获得深圳市医疗卫生“三名工程”项目，2018年担任Digestive Medicine Research杂志副主编，连续多年入选《岭南名医录》（2018年、2019年、2020年）。共主持市级以上科技项目13项，其中包括国家自然科学基金项目3项，省团队1项和深圳市重点项目2项，发表论文200余篇，其中在Gut、Gastroenterology、Clinical Cancer Research、Oncogene、Cancer Letters等期刊发表原创性高水平论文98篇（第一作者或通讯作者57篇），获得发明专利1项（专利号：ZL 200720178874.1），广东省科技进步奖一等奖、二等奖和中华医学科技进步奖三等奖各1项，主编《肠癌知识知多少》、《胃癌知识知多少》，副主编《胃癌淋巴结转移》。2021年获“深圳医师奖”，2020年获“南粤好医生”称号，2019年获光明区第二个“中国医师节” 突出贡献医师奖。
张常华课题组主要从事胃肠肿瘤微创外科治疗和个体化靶向治疗、家族性遗传性胃肠肿瘤的诊治的研究，重点在肿瘤浸润和转移的信号通路、胃癌治疗新靶点、免疫治疗、类器官、人工智能在胃肠肿瘤诊治中的应用研究、临床营养的基础研究。
专家介绍
2017年毕业于中山大学与美国St.John's大学联合培养博士，深圳市海外高层次B类人才，现任中山七院样本库主任，副研究员。课题组偏交叉学科前沿方向，研究主要集中在抗肿瘤试剂设计及其等生物医学材料在疾病断与治疗方面的应用，以及探索肿瘤多药耐药新机制及其逆转手段，在Chem.Soc.Rev、Adv.Mater、Small、Mol.Cancer、Sci.ChinaMater等期刊上发表SCI收录论文40余篇，论文被引2000余次；申请专利多项；负责国家、省、市级等课题，参与国家重点研发项目、重点项目等多项；任中国医药生物技术协会组织生物样本库分会会员、中国化学会会员、广东省药学会生物医药分析专委会委员、深圳市生物样本专委会副主任委员；兼任Fronters in pharmacology客座副主编等期刊编辑。
专家介绍
1956年生，四川泸州人，博士，美籍华人科学家，杰出的生物学家，美国国立卫生研究院（NIH）糖尿病、消化病及肾病研究所（NIDDK）终身研究员，发育与疾病遗传研究室主任 。现任澳门大学健康科学学院院长、讲座教授 、《国际生物科学期刊》总编辑。
GIST免疫治疗颇具前景
作者在开篇强调，作为间叶源性胃肠道肿瘤之一，胃肠道间质瘤可发生在整个胃肠道，对于全球居民的生命健康及经济状况具有不可忽视的影响。
局部GIST的主要治疗手段为根治性手术，复发/转移性GIST的主要治疗药物则为酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。多线使用TKIs可延缓肿瘤复发及转移，延长复发/转移性GIS患者的生存时间，但容易产生耐药。以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫药物通过重新激活免疫系统产生抗肿瘤活性，被认为是TKIs的替代治疗选择。
作者提到，既往的研究者在GIST免疫学及免疫治疗相关研究中投入了巨大精力，在这一领域有所成就。目前的GIST免疫治疗疗效探究试验涉及临床前的细胞模型、小鼠模型以及人体临床试验，部分患者或可从ICIs中获益。
基于此，本文从“GIST的全身炎症生物标志物”“GIST的免疫细胞景观”“免疫检查点MHC等免疫相关基因”“伊马替尼对GIST免疫微环境的影响”“现有的免疫治疗”“GIST研究模型”六大方面进行阐述，涉及GIST的分子生物学、肿瘤免疫学、基因组学、临床肿瘤学、临床研究设计等多个学科及领域的专业知识及前沿进展。
全身炎症生物标志物
炎症在肿瘤发生发展、侵袭性、转移性及血管生成中至关重要。因此，促肿瘤炎症（tumor-promoting inflammation）被认为是肿瘤的标志之一。迄今为止，被证明与GIST临床结局及临床病理特征密切相关的数种炎症因子生物标志物包括：血小板/淋巴细胞比率（NLR）与总生存期（OS）、肿瘤大小及部位、患者年龄相关；预后营养指数（PNI）与无复发生存期（RFS）、美国国立卫生研究所（NIH）风险分级相关；淋巴细胞计数与无病生存期（DFS）相关；血红蛋白、白蛋白、淋巴细胞及血小板评分（HALP）与RFS、肿瘤大小及部位、NIH风险分级相关。
表1.GIST相关全身炎症指标
免疫细胞景观
GIST中最为常见的免疫细胞为巨噬细胞和T淋巴细胞，两者的富集程度差异因肿瘤原发部位、是否转移、是否为驱动基因突变等因素而异。其他少量浸润的免疫细胞有：自然杀伤（NK）细胞、B淋巴细胞、树突状细胞（DC）、自然杀伤T（NKT）细胞、gamma delta（γδ）T细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等。
既往研究证实，GIST中浸润的免疫细胞与其临床病理学因素相关，并具有预测价值。
图1.GIST免疫微环境
免疫相关基因
在免疫相关基因方面，程序性死亡受体-1/配体-1（PD-1/PD-L1）、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）、containing-3/Galectin-9（Tim-3/Gal-9）、淋巴细胞活化基因 3（LAG3）、诱导型T细胞共刺激因子及配体B7H2（ICOS/ICOSL）等免疫检查点，癌睾丸抗原（CTAs）、MHC-Ⅰ类分子、MHC-Ⅰ类链相关蛋白A和B（MICA/B）等相关抗原，以及趋化因子受体/趋化因子（CXCR/CXCL）等，其特性、免疫治疗及转化研究潜力均在本文中得以详细阐述。
伊马替尼经治GIST的免疫学特点
伊马替尼对于GIST免疫微环境的作用较为复杂。一方面，伊马替尼可增加CD8+T细胞、DC细胞、NK细胞浸润，增强其活性；增加干扰素-γ（INF-γ）分泌；减少调节性T（Treg）细胞浸润和PD-L1表达，从而增强抗肿瘤免疫反应。另一方面，伊马替尼亦诱导免疫抑制微环境：驱动肿瘤内巨噬细胞M2极化；诱导M1巨噬细胞分泌抗炎细胞因子白介素-10（IL-10）并降低MHC-Ⅰ表达；长期治疗亦可导致肿瘤内CD8+T细胞和DC细胞数量减少，从而减弱抗肿瘤免疫反应。
图2.伊马替尼在GIST的免疫调节作用
免疫治疗矩阵
近些年来，针对GIST免疫微环境的免疫治疗可增强以伊马替尼为代表的TKIs的治疗效果，或可成为解决GIST耐药相关疾病管理的新型治疗策略。目前，广为研究的GIST免疫治疗主要是免疫检查点抑制剂（ICIs）和细胞因子疗法；抗体、抗体药物偶联物（ADC）、疫苗和过继细胞疗法（ACT）同样在GIST的临床或临床前试验中得以广泛评估。
其中，ICIs被认为是最为常见、疗效最好、最有前途的免疫药物，可分为PD-1抗体、PD-L1抗体、细胞毒性T淋巴细胞-4（CTLA-4）抗体等。目前尚无获批用于治疗GIST的ICIs，大多数探索ICIs治疗伊马替尼经治后疾病进展（PD）GIST的临床试验为阴性结果，因此，尚无证据支持TKIs与ICIs之间存在明显的协同作用。然而，仍可见少数晚期GIST患者经ICIs治疗单药或联合治疗达到疾病稳定（SD）或部分缓解（PR）。
针对如何提高ICIs在GIST患者中的疗效，作者提出以下三点：①PDGFRA D842V 突变、KIT-野生基因型、存在肿瘤溶解综合征（TLS）或PD-L1水平高表达的GIST 患者更可能从ICIs中获益，这类人群可优先选择；②既往ICIs相关临床试验多纳入晚期GIST患者，这类人群的抗肿瘤免疫活性或因多线使用TKIs而被削弱或抑制，因此，未来可进行ICIs的一线治疗探索；③与其他实体瘤类似，开发更为可靠的生物标志物以识别免疫治疗敏感人群，或可实现GIST的精准免疫治疗。
表2. ICIs治疗GIST的相关文献
GIST研究模型
细胞模型、细胞来源的异种移植物（CDX）模型、患者来源的异种移植物（PDX）模型和基因工程小鼠模型（GEMMs）是GIST最常用的模型；鸡胚模型和十二指肠反流致大鼠模型均有GIST报道，但尚未得到广泛应用；类器官模型方兴未艾，前景广阔。
相对而言，GEMMs更好地保留了体内免疫微环境，使其成为GIST免疫肿瘤学验证和免疫治疗药物研发的最佳载体；尽管如此，该模型与人体在GIST发病部位方面仍有出入。
本文背景
据悉，中山七院联合中国香港大学、中国澳门大学已于去年成功申报广东省教育厅“消化系统恶性肿瘤防治研究粤港澳高校联合实验室”（Guangdong–HongKong–Macau University Joint Laboratory of Digestive Cancer Research）。中山七院何裕隆教授担任实验室负责人、粤方主任，中国香港大学关新元教授担任港方主任，中国澳门大学邓初夏教授担任澳方主任，中山七院张常华副院长、潘逸航副院长、朱澂明教授为实验室副主任。该联合实验室旨在降低消化肿瘤发病率和死亡率、推动科技进步和人才培养、促进社会发展及国民健康。
1. Li, B., Chen, H., Yang, S. et al. Advances in immunology and immunotherapy for mesenchymal gastrointestinal cancers. Mol Cancer 22, 71 (2023). https://doi.org/10.1186/s12943-023-01770-6
2. http://www.sysush.com/content/7a8c6a85-65ca-4a82-878d-615c6eba6acc
排版编辑：肿瘤资讯-Astrid
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