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梅恒教授专访：TCR-T VS CAR-T：不分伯仲，抑或更胜一筹？

2023年04月26日

来源：肿瘤资讯

春和景明，万象更新。2023年4月14日-16日，中华医学会第二次全国淋巴细胞疾病学术大会在天津隆重召开。会议期间，华中科技大学梅恒教授分享了CD19特异性γ/δ TCR-T细胞的研究历程、细胞治疗效能与安全性。【肿瘤资讯】特邀梅恒教授就TCR-T的研发历程、产品特性与发展趋势话题进行了观点分享，采访内容如下。

专家简介

梅恒

教授、主任医师、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属协和医院教授、主任医师、博士生导师
血液病研究所副所长
教育部青年长江学者
中华血液学会青年委员会副主任委员、血栓与止血学组副组长
中国研究型医院细胞研究与治疗委员会副主委
湖北省临床肿瘤学会血液分会副主委
《British Journal of Haematology》副主编
主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究，主持科技部重点研发、湖北省杰青、国家自然科学基金等项目10余项。
发表第一及通讯SCI 论文40余篇，授权发明专利3项，参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》，获国家科技进步二等奖1项，教育部及湖北省科技进步一等奖2项。

TCR-T VS CAR-T：更安全的治疗选择

梅恒教授：在血液肿瘤治疗领域，尤其霍奇金淋巴瘤治疗中，以CAR-T为代表的细胞免疫治疗技术蓬勃发展。目前全球范围内已经有了6款上市的CAR-T治疗产品，其在大B细胞淋巴瘤中已取得非常好的临床疗效，总体反应率可以达到80%左右，完全缓解率可以达到40%～60%。当然，随之而来的治疗安全性问题亦不容忽视。不同CAR-T产品导致的细胞因子风暴（CRS）发生率不一，整体在40%～60%；更有甚者，部分患者中严重的CRS发生率在90%以上。另一方面，对于免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）的发生，部分CAR-T产品介导的发生率在20%～30%，另有部分CAR-T在10%左右。CAR-T治疗不良反应的发生为临床医生在患者临床管理方面带来了一系列挑战。为求更好、更安全的细胞治疗产品，TCR-T应运而生。近年来，我们团队也开始尝试TCR-T相关的转化研究。
谈及TCR-T，大家似乎较为陌生，但其与CAR-T类似，都是基于过继细胞免疫疗法原理的细胞治疗技术，细胞载体都是T细胞。不同之处在于插入的分子元件——CAR-T插入的是嵌合抗原受体（CAR）；而TCR-T，顾名思义，是插入一个T细胞的受体。因此，从作用机制而言，CAR是组装的一个分子元件，CAR-T细胞的激活不需要机体HLA提呈肿瘤抗原的过程；但TCR更加接近于生理性的T细胞活化，需要依赖HLA进行抗原提呈以激活细胞。TCR-T的优势在于更接近机体生理状态，更“天然”，而且不同于CAR-T仅识别细胞膜表面抗原分子，TCR-T识别的抗原种类也更加丰富，只要是能够通过HLA进行提呈的抗原，TCR-T都可以进行识别。此外，研究发现TCR对抗原的亲和力比CAR更好，有的甚至要强10～100倍，因此，TCR-T相关的治疗毒性反应要低一些，治疗更为安全。
展望未来，TCR-T的优势可以推测得知：首先，TCR-T不限于肿瘤细胞表面的抗原，抗原类型更加丰富，尤其对于实体瘤，是很好的治疗选择；此外，为解决提及的CAR-T炎症因子风暴发生率高的问题，我们可以运用高亲和力、低毒性的TCR-T，且对TCR-T元件进一步改造、优化。
综上而言，TCR—T是细胞免疫治疗一个极为重要的发展方向。

TCR-T疗法：兴起与发展

梅恒教授：目前，对于TCR-T疗法，其在血液肿瘤治疗中已开始形成较为激烈的竞争发展趋势。从全球来看，第一款人体实验的TCR-T并非用于血液肿瘤，而是应用于黑色素瘤的治疗。2009年，著名的免疫治疗先驱Steven A. Rosenberg教授推出了一项针对黑色素瘤的TCR-T治疗，且获得成功。而TCR-T治疗在血液肿瘤中的应用始于2015年，用于1例自体移植后多发性骨髓瘤患者的治疗，患者在输注TCR-T细胞后治疗成功。目前，在血液肿瘤领域，TCR-T在淋巴瘤、急性髓系白血病治疗中也均有探索，包括针对WT1、FLT3等靶点的TCR-T细胞，均处于临床试验阶段。但整体而言，TCR-T在实体瘤治疗中开展更多，包括黑色素瘤、肝癌、宫颈癌等。只要能寻找到肿瘤特异性抗原的TCR，通过改造得到TCR-T细胞，TCR-T疗法未来在血液肿瘤在内的整个肿瘤治疗领域中具备良好的应用前景。

TCR-T研发之路：机遇与挑战并存

梅恒教授：相较于CAR-T疗法，TCR-T目前仍面临着一些挑战。首先，TCR-T的研发基于肿瘤特异性的抗原，虽然选择空间更大，但探索难度也更大。因此，通过二代测序（NGS）等方法找到更好的肿瘤特异性抗原，是需要解决的首要难题。
第二，TCR-T不同于CAR-T，其主要识别抗原的并非单链可变区，而是TCR受体的α/β链。探索更特异、更高抗原亲和力的α/β链，需要系列的筛选过程，也是判断TCR-T产品优劣的一个非常重要的方面。
第三，和CAR-T一致，TCR-T亦涉及到转导过程，无论慢病毒、逆转录病毒转导抑或非病毒载体转导，包括现有的基因编辑方法，转导的操作过程对于TCR-T的构建至关重要。此外，为实现TCR-T体内长期续存，需要找到一个比较好的是α/β-T或γ/δ-T及其具体亚型。以上谈及均为临床前研究的内容，虽然TCR-T比CAR-T更安全，若TCR-T疗法要走向临床，其给药方式、最佳使用剂量等方面仍需要更多临床试验的开展，以提供科学、可靠的数据支持。

参考文献

Li C, Zhou F, Wang J, Chang Q, Du M, Luo W, Zhang Y, Xu J, Tang L, Jiang H, Liu L, Kou H, Lu C, Liao D, Wu J, Wei Q, Ke S, Deng J, Liu C, Mei H, Hu Y. Novel CD19-specific γ/δ TCR-T cells in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2023 Jan 21;16(1):5. doi: 10.1186/s13045-023-01402-y. PMID: 36681817; PMCID: PMC9862812.

责任编辑：Amiee
排版编辑：qin.hu

2023年04月26日

陈州华

湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科

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2023年04月26日

周捷波

海安市人民医院 | 肿瘤内科

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