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【JAMA】观点：如何界定rrMM真正的突破性治疗

2016年06月27日

编译：月下荷花

来源：肿瘤资讯

复发难治多发性骨髓瘤（rrMM）的现代治疗被贯以许多炫目的头衔，如“突破性治疗”、“大事件”、“新希望”等等，2015年BLOOD上的一篇系统评价中至少有60篇文章在其标题或摘要中使用了类似字眼，而实际上美国FDA认为只有一小部分治疗才是真正的突破性治疗，之所以出现这种局面是因为的确存在许多问题。英国剑桥大学的Ruggeri教授在JAMA Oncology杂志上发文，认为可能的原因是研究中的方法学错误，既有试验设计错误也有数据分析错误。

方法学家在研究rrMM治疗的系统评价时发现，研究方法中存在一种相当让人困扰的模式：虽然研究者知道癌细胞耐药与多次治疗间存在关联，但在研究中却很少关注既往治疗，换言之很多药物是在错误的前提下进行的研究，无论是分析还是讨论中都没有关注既往治疗这一外部条件，而这一点非常有必要讨论，因为复发疾病的研究中细胞突变情况要格外关注，此点在多发性骨髓瘤尤为突出。

BLOOD上的这篇系统评价中纳入了符合meta分析的随机临床试验（RCT）共24项，其中10项报告中位既往治疗1-5，只有4项研究将既往治疗1次和≥2次的结果进行比较，还有2项研究比较了3线和≥4线治疗，但都没有进行每一线治疗的亚组分析。所以这项系统评价的结果是根据中位无进展生存进行的2个网状分析的结果。

采用生存数据的平均相对效应预估和95%可信区间，网状分析允许通过共同参数间接比较治疗有效性，地塞米松是较大网状分析中的共同参数，硼替佐米和地塞米松是较小网状分析中的共同参数。单纯采用现有RCT数据，最终结果只能局限于中位治疗人群，不能为每一线治疗提供标准治疗新思路。

近期已有研究根据患者既往治疗病史进行分析后得出了生存结果，2016年检索文献时也发现了几篇研究按照既往治疗病史重新分析后更新了亚组分析结果，例如Dimopoulos发表的更新分析，分层因素就是治疗史，结果表明接受2线治疗和接受3/4线治疗患者的无进展生存和总治疗反应率存在差别，该生存研究分析时还结合了既往治疗的反应深度。

Dimopoulos对研究的二次分析中控制了反复治疗和高度复发性对结果的影响，证实了治疗方案对各个亚组患者皆为合适的治疗。分层分析允许更多研究和人群进行比较，这样临床医生和研究者会考虑某种治疗方案对某类特定人群的潜在有效性，而不是针对高度异质性的总体人群。

然而研究中如何划分各线治疗仍未获得统一，一些研究中将患者分为第一次复发以及≥2次复发，或是根据最近的治疗方案进行划分，而新的治疗手段获批时只可用于疾病复发时某个阶段的治疗，因此方法和报告结果模式的不一致都会削弱治疗有效性之间相互比较的意义。

由于疾病的异质性，根据混合人群标本（初次复发、多次治疗、高度复发）得出的数据不能对治疗有效性进行预测并得出最终结论。应用现有的分析方法和报告模式、根据众多治疗方案得出的证据可能在实际中的意义并不大。根据既往复发信息进行分层至少能提供一些rrMM有效治疗和比较的关键信息。

应当承认肿瘤临床试验中资源有限，采用更好的方法和报告结果模式具有挑战性，但是缺乏一致的研究方法以及疾病复发各期的充分数据，最后得出的证据就不充分，当然也不能就此否定现有试验和证据的价值。应当充分了解确保每个试验组标本尽可能同一的方法，也要确保分层因素如治疗线数和既往治疗反应等都要纳入研究方案中。无可否认根据分层因素分析得出的结果将为复杂的异质性情况提供非常有价值的信息。

如此细致的分层分析可能会降低统计效力和总体价值，因为标本毕竟有限，但是有些复杂的技术在一定程度上能够阐明这种异质性，例如分层模型。这种模型能比较大量的分层因素而不需要每种分类中有大量标本。虽然meta分析仍是相似类型试验互相比较的金标准，但在类似rrMM这种无法避免异质性的情况下，分层方法为比较研究提供了可能，而不需过度考虑混杂因素。研究中采用类似技术会使研究结果更具有意义。

现有的试验结果已为既往复发患者的治疗铺垫了基本观点，这是一个良好的开始，未来研究应包括各线治疗间的亚组分析，只有这样系统评价和meta分析才不会错误的比较不同类的数据，才会有证据用于发现疾病进展后每个阶段的更好的治疗以及复发的可能，我们应当充分认识到这种潜在价值。

责任编辑：king

参考文献

链接：http://oncology.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2529698