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纪春岩教授：知之愈明，则行之愈笃！探索发病机制，助力T-ALL精准诊疗

2023年04月21日

来源：肿瘤资讯

春和景明，万象更新。2023年4月14日-16日，中华医学会第二次全国淋巴细胞疾病学术大会在天津隆重召开。会议期间，【肿瘤资讯】特邀山东大学齐鲁医院纪春岩教授针对急性T淋巴细胞白血病诊疗现状及未满足的临床需求、诊疗进展及未来探索方向等话题进行了观点分享。

纪春岩

教授，主任医师，博士生导师

山东大学教学名师、杰出人才体系特聘教授
山东大学齐鲁医学院副院长
山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任
山东大学血液病智能诊疗联合实验室主任
泰山学者攀登计划专家
国家卫生计生突出贡献中青年专家
享受国务院政府特殊津贴
山东省卫生系统杰出学科带头人
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
山东省抗癌协会血液肿瘤分会候任主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中华医学会血液学分会委员
山东省医学会血液学分会主任委员

探索未被满足的临床需求，引领T-ALL诊疗发展方向

纪春岩教授：从整个白血病领域来看，急性淋巴细胞白血病（ALL）要比急性髓系白血病（AML）的预后要差。从ALL领域来看，急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的预后更差。T-ALL是一种高度异质性的血液系统恶性疾病，占成人ALL的25%左右。相比于急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）而言，T-ALL的复发率更高，缓解率更差，长期生存率更低。

近年来，随着预后分层、多药联合化疗、造血干细胞移植及动态微小残留病（MRD）监测的不断发展和完善，T-ALL的治疗效果取得了一定的改善，5年总生存率（OS）可达50%。

尽管如此，T-ALL的治疗仍面临着巨大的挑战。首先，约50%的成人T-ALL 患者在治疗缓解后一年左右复发，而再次诱导化疗的缓解率仅有30%~45%，并且复发患者的长期生存率低于10%。其次，T-ALL患者通常病情较重，外周血白细胞计数较高，容易出现纵隔大包块，肿瘤负荷大，在治疗过程中易导致肿瘤溶解综合征、凝血障碍等，从而危及生命。
此外，由于T-ALL具有高度异质性，新药研发的难度较大，基于抗体的新药、CAR-T细胞免疫疗法及靶向药物等在T-ALL中的研究进展较为缓慢。因此，深入挖掘T-ALL发生发展的分子机制，探索T-ALL 治疗的新靶点及新手段，进而提高疗效，延长生存，具有重要的科学意义和临床应用价值。

首次揭示IRF8在T-ALL中的作用，为分子靶向治疗提供新思路

纪春岩教授：我们团队近年来一直致力于白血病的基础研究和临床研究。去年年底，我们团队在国际权威期刊Advanced Science发表了一项研究，主要探讨了m6A甲基化修饰调控IRF8在T-ALL发生发展中的作用及具体机制。该研究成果主要包括以下几个方面：
其一，通过大数据分析证实T-ALL患者中IRF8表达显著受抑，并应用基因敲除小鼠、高通量测序等技术证实IRF8通过负调控PIK3R5，抑制PI3K/Akt通路的异常活化，在体内外抑制T-ALL细胞增殖，从而阻碍T-ALL发生发展。

其二，应用转录组高通量测序技术及基因突变等分子克隆技术，阐明了m6A去甲基化酶FTO通过m6A修饰调控IRF8 mRNA的稳定性，抑制IRF8的表达水平，从而调控T-ALL的发生发展。

其三，体内外实验证实，应用FTO抑制剂调控T-ALL细胞中的m6A修饰水平，能够恢复靶基因IRF8的表达，显著抑制T-ALL细胞的增殖，减轻T-ALL小鼠的肿瘤负荷，延长小鼠的生存。

这项研究首次揭示了转录因子IRF8在T-ALL中的作用，并阐明了FTO通过m6A甲基化修饰调控IRF8表达，进而介导T-ALL发生发展的具体分子机制。研究不仅加深了我们对T-ALL发生发展机制的理论认识，更为未来T-ALL分子靶向药物的研发提供了坚实的理论基础，为T-ALL的精准治疗提供了极具潜力的新靶点。

借风乘势谋发展，T-ALL实现“个体化精准诊疗”指日可待

纪春岩教授：近年来，T-ALL整个诊断和治疗方面均取得了一定的进展，但仍是不足够的。在诊断方面，利用高通量二代测序（NGS）、单核苷酸多态性分析等分子诊断技术对NOTCH1、PHF6、PTEN、JAK2等基因进行深入检测，从而对T-ALL患者进行精准的预后分层，有利于推动个体化治疗策略的有效开展。另外，我们目前拥有了很多新的检测技术如流式细胞术、PCR、NGS等技术的发展，极大提高了微小残留病（MRD）的检测水平，有利于T-ALL患者的疾病监测与治疗方案的及时调整。

在治疗方面，新药奈拉滨的联合应用有效提高了复发/难治T-ALL患者的疗效，包括完全缓解率，并能使患者更好地桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），而移植对复发难治性患者来说是非常重要的治疗方法。同时，靶向药物和免疫治疗的发展也为T-ALL的治疗带来了新的曙光。比如，小分子靶向药物如BCL-2抑制剂（维奈克拉）联合治疗T-ALL的总反应率达到55%以上，并且ETP亚型的患者可达68%。另外，NOTCH1抑制剂、JAK抑制剂（芦可替尼）等也使携带相应基因突变的T-ALL患者有所获益。针对CD5、CD7等靶点的CAR-T细胞免疫治疗也在积极开展临床研究，并初步显示出良好的疗效和安全性。

总体而言，T-ALL的诊治正逐步向“个体化精准诊疗”的方向发展。随着对T-ALL发生发展机制的深入研究，T-ALL的危险度分层体系将更加完善。同时，靶向治疗和免疫治疗的发展将进一步提高T-ALL患者的治疗效果，延长患者的生存。

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-qin.hu

2023年04月21日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

探索发病机制，助力T-ALL精准诊疗

2023年04月21日

邓新献

大同煤矿集团有限责任公司三医院 | 骨外科

好好学习，天天向上。

2023年04月21日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

急性淋巴细胞白血病（ALL）要比急性髓系白血病（AML）的预后要差。