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dMMR结肠癌多发转移免疫单药治疗耐药后联合治疗

02月22日

整理：肿瘤资讯

来源：海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)

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该案例来源：海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)

导读

疾病简介：

临床数据表明，MSI-H/dMMR约存在于13%~14%的结直肠癌病例，且在右半结肠（分化差和/或粘液腺癌）患者中更易出现。Ⅱ期MSI-H/dMMR患者预后较好，但不能从单药氟尿嘧啶中获益。MSI-H/dMMR结直肠癌患者对化疗或靶向治疗相对不敏感，却是免疫治疗优势人群，MSI-H/dMMR是CRC免疫治疗筛选的第一个标志物，也是当前免疫治疗的最精准的一个标志物，帮助临床选择更加个性化和精准化的治疗模式。但是并非所有MSI-H/dMMR人群都对免疫治疗有效。

治疗背景：

虽然MSI-H/dMMR的患者对于免疫治疗较敏感，但是50%的患者可能会出现原发耐药，目前尚无明确的生物标志物来区分这些对ICI原发耐药的患者。如何攻破耐药、在MSI-H/dMMR人群中筛选出更优势的免疫治疗人群分层治疗是研究的一个重点方向。

病例简介：

本文报道一例结直肠癌（dMMR）术后复发伴多发转移患者，经过免疫治疗后，表现为原发性耐药，经再次活检确认为dMMR，联合化疗+靶向治疗。患者未能持续治疗，最终因病情进展去世。

病史简介

病史摘要：

患者，男，31岁
初诊时间：2021年8月
主诉：升结肠癌术后4月，腹痛进行性加重1月
2021-03-09江阴市人民医院肠镜：结肠肝区癌
2021-03-17行开腹根治性右半结肠切除术，术后分期：pT4aN0Mx，IIb期，dMMR。术后未行辅助治疗
个人史、家族史：无特殊
查体：贫血貌，浅表淋巴结（-），心肺（-），全腹部平软，右中山腹部有压痛，无反跳痛，未触及明显包块，移动性浊音（-）
辅助检查：
2021-08-6江阴市人民医院行胸部盆CT增强:结肠癌术后，右中腹部团块影，考虑肿瘤复发伴腹腔淋巴结肿大，肝右叶S7、S6段转移，腹膜后多发小淋巴结影，盆腔少量积液
2021-08-09 PET-CT：结肠肝区癌术后术区复发，肝脏多发转换，腹盆腔种植转移，肠系膜区、腹膜后淋巴结转移可能

初诊印象：

患者目前主要问题：
1. 患者明确诊断为结肠肝区癌，完善检查后遂行根治性右半结肠根治术，术后恢复良好

2. 术后病理分期pT4aN0Mx，IIb期。因肿瘤组织免疫组化表现为dMMR。具有错配修复缺陷的结肠癌患者能够提高生存并且在基于5-FU的化疗中并无明显获益。术后未行辅助治疗

3. 但患者仅术后3月余就再次出现腹痛并进行性加重，外院CT和PET-CT发现：右中腹部团块考虑肿瘤复发，肝右叶S7、S6段转移，腹盆腔种植转移，肠系膜腹膜后淋巴结转移。病情进展迅速，侵犯范围广泛

完善检查

实验室检查：2021-08-15 血常规：Hgb 72g/L
病理检查：
2021-03：术后病理：升结肠低分化腺癌，部分低分化粘液腺癌，浸润肠壁浆膜，切缘（-），神经侵犯（-），脉管癌栓（-），癌结节（-），肠系膜淋巴结（0/16），肿块周围淋巴0/20。分期：pT4aN0Mx
免疫组化标记：Cerb-B-2（-），MSH2 （-），MSH6 （-），MLH1（+），PMS2(+)，dMMR；Ki-67（80%）
基因检查：KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA均野生型

诊断

升结肠癌术后复发伴多发肝脏、腹盆腔、淋巴结转移（rcT4NxM1b，IVB期）

第一次MDT讨论及治疗决策

成员：

普外科楼征教授；肿瘤科王薇教授，病理科白辰光教授，影像科刘明璐教授

意见：

患者晚期转移性结肠癌，根治性手术后4月发现复发伴广泛转移，病情进展迅速，目前患者未发现明显梗阻活动性出血等风险，建议精准全身治疗
患者病理免疫组化标记：MSH2 （-），MSH6 （-），为错配修复缺陷（dMMR）的mCRC患者，目前多向研究证实MSI-H/dMMR患者是免疫治疗有效的优势人群，对常规一线化疗+靶向治疗敏感性差。国内外指南已经明确推荐帕博丽珠单抗作为MSI-H/dMMR的mCRC患者的一线治疗
患者肿瘤负荷大伴中度贫血，密切监测血象，加强对症处理和支持治疗。向患者及家属充分说明早期疾病进展风险

治疗决策：

与患者及家属充分沟，选择帕博利珠单抗单药一线免疫治疗，计划3-4疗程后复查，评估疗效。治疗期间密切监测免疫治疗毒副反应

初始治疗

一线治疗方案选择：

2021年8月至2021年11月予以帕博利珠单抗200mg 静滴每3周重复治疗4疗程
免疫治疗过程中无明显不良反应
治疗期间仍有右上腹隐痛，贫血无明显改善。

一线治疗疗效评估：

2021-11-11肝脏MRI增强：升结肠癌术后，术区复发伴周围淋巴结转移，胰头受侵，肝脏包膜下及肝内转移

2021-11-12腹部CT增强：升结肠癌术后，术区复发伴周围淋巴结转移，胰头受侵，肝脏包膜下及肝内转移

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第二次MDT讨论及治疗决策

影像学评估腹腔病灶较前有所增大，肝内病灶略有增大。总体评估增大未达到PD
患者症状体征均无明显改善，影像学复查肿瘤有所增大。需明确MMR/MSI状态
免疫单药治疗疗效不理想，免疫治疗无明显不良反应，考虑是否存在假性进展或免疫治疗原发性耐药。考虑免疫联合治疗

治疗决策：

目前临床评价病灶SD增大，建议4周后复查腹部CT增强确认肿瘤学评估
胃肠镜检查再活检复核病理和免疫组化，建议全外显子测序
根据评估结果及分子病理诊断考虑是否改用或联合化疗/靶向治疗，治疗期间密切监测毒副反应
密切监测有无消化道出血，加强抗贫血治疗和营养支持等
充分沟通后患者选择回当地治疗

后续治疗

后续检查：

2021-11-16当地医院肠镜：结肠占位。病理：少量结肠粘膜，见炎性肉芽组织
2021-11-16当地医院胃镜：十二指肠降部溃疡，十二指肠多发溃疡，浅表性胃炎伴胆汁反流。病理活检：（十二指肠降部）低分化腺癌
患者拒绝行NGS检测，当地未行抗肿瘤治疗
2021-12-15复查腹部CT增强较11-11相仿
后患者阵发性腹痛、乏力较前加重，间歇性黑便，复查血常规Hgb 71g/L

我院病理会诊：

十二指肠活检病理免疫组化：Cerb-B-2（-），MSH2 （-），MSH6 （+），MLH1（+），PMS2(+) ；SATB2(+)；特殊染色：AB(粘液湖+)，PAS(癌细胞+)
分子病理检测：KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA野生型
诊断：（十二指肠降部）低分化腺癌，部分为印戒细胞癌，错配修复蛋白表达缺陷（dMMR）

后续治疗：

2022-01-05予以mfolfox+西妥昔单抗+帕博利珠单抗方案治疗1疗程：奥沙利铂 130mg IV，氟尿嘧啶 500mg IV，氟尿嘧啶 3.5g 46h CIV，亚叶酸钙 500mg IV，西妥昔单抗 900mg IV，帕博利珠单抗 200mg IV
患者治疗期间无不适。无手足麻木，定期复查肝肾功、甲功、肾上腺功能、心电图、心肌酶谱等无异常
治疗副反应：进食后饱胀感，乏力、活动后明显，少量皮疹
治疗后腹痛缓解，排便基本正常，2022-01-16复查血常规82g/L
患者因个人原因自行停止治疗

治疗结局：

2022-03 中旬出现腹痛再次加重，发热
2022-03-21 MRI: 结肠术后，肿瘤复发，腹腔多发转移伴腹腔淋巴结肿大，肝内多发转移；胆总管扩张
上消化道造影：十二指肠-腹腔-结肠瘘；十二指肠降部占位
于2022-04-09死亡

病例小结

MDT团队小结：

患者升结肠癌根治术后（ⅡB期），dMMR未行辅助治疗。术后4月因持续腹痛伴贫血复查发现术区复发，肝、腹腔多发转移。予以帕博丽珠单抗治疗4疗程后复查病灶有所增大，复查胃肠镜活检病理确认病灶为dMMR，考虑免疫单药原发耐药，予以mfolfox+西妥昔单抗+帕博利珠单抗方案治疗1疗程，症状有所好转。患者自行停止后续治疗，后因十二指肠-腹腔-结肠瘘死亡，OS 13个月。

责任编辑：肿瘤资讯
排版编辑：肿瘤资讯-Hanna

03月03日

姜宁

山东省立第三医院 | 胃肠外科

术后病理有高危因素，肯定需要加化疗。再者，术前影像学检查有无肝脏转移？

02月23日

朱晓华

玉环市第二人民医院 | 肿瘤内科

单药免疫治疗有10%左右的超进展可能，并且免疫治疗起效时间要三到四个疗程，该患者出现复发时肿瘤负荷大，不应该免疫单药的模式，应该还是要采用联合策略，联合化疗和靶向更加合适。

02月23日

邱实

吉林市化工医院 | 肿瘤内科

请问，t4n0m0，仅凭dmmr就未行辅助治疗，是否值得商榷，t4本身就是预后不良因素，依据指南，应考虑联合化疗