本文精选6篇在2023年3月份发表的结直肠癌领域文献：
BRAF V600E突变型转移性结直肠癌临床管理欧洲专家小组共识[1]
BRAFV600E突变发生在约8%-12%的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，其特征为侵袭性临床病程和不良预后。共识专家小组就目前BRAFV600E突变mCRC的内容进行综述，并对其临床管理提供一系列共识声明，包括生物标志物分析、现有治疗方法概述及治疗顺序建议。
mCRC生物标志物检测的共识声明
1. BRAFV600E突变发生在8%-12% mCRC患者中，与预后不良相关，目前治疗选择有限[2B类]
2. 应在确诊肿瘤转移时对BRAFV600E突变mCRC患者进行分子检测，以告知治疗顺序决策，防止治疗延迟[2B类]
3. mCRC患者在确诊肿瘤转移时至少应对KRAS/NRAS（外显子2、3、4）、BRAFV600E突变以及错配修复缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）状态进行分子检测[2B类]
4. 首选突变检测方法是基因组NGS或PCR（若NGS不可及） [2A类]
5. 因RAS和RAF蛋白突变缺乏足够的验证方法，IHC仅推荐用于错配修复（MMR）状态检测[2C类]
6. 若组织标本不可及，通过液体活检评估循环肿瘤DNA（ctDNA）是mCRC患者突变检测的替代选择[2C类]
BRAFV600E突变型mCRC临床管理的共识声明
1. MSI-H伴BRAFV600E突变mCRC一线治疗首选免疫检查点抑制剂，优选帕博利珠单抗（伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗，如可及）[1A类]
2. MSS伴BRAFV600E突变mCRC一线治疗首选两药化疗±贝伐珠单抗，三药化疗±贝伐珠单抗仅用于特定患者，例如年轻患者、体能状态良好，和/或肿瘤充分退缩的潜在可切除患者，和/或右半肿瘤患者[2B类]
3. 一线治疗进展后，BRAFV600E突变mCRC应尽快接受康奈非尼+西妥昔单抗治疗[1A类]
4. BRAFV600E突变mCRC患者应至少每2个月进行一次影像学监测，以免出现疾病进展监测及治疗决策改变方面的延误[2B类]
小编说： BRAFV600E突变肠癌患者的治疗仍然是目前临床关注的焦点之一，在欧洲专家小组共识中，对于不同临床表现提供了管理指导，并提出了关于治疗测序选择的建议。共识尤其提到，康奈非尼+西妥昔单抗的获批对于改善BRAF突变mCRC患者管理的意义，并建议在一线治疗后进展时，患者应该尽早接受该方案。近年来，对于BRAF突变mCRC的一线治疗有很多探索， ANCHOR CRC（Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2023）是在BRAFV600E突变mCRC一线治疗中使用康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗的前瞻性、单臂、II期研究，研究达到了主要终点cORR 47.4%；中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月，中位总生存期（mOS）为18.3个月，耐受性良好，无非预期毒性。BREAKWATER （Kopetz S, et al. 2023 ASCO GI）是全球多中心、随机、并设计有安全性导入期（SLI）的III期研究，SLI结果表明在接受康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6/FOLFIRI作为BRAF 突变 mCRC 1L或2L治疗的患者中看到了令人鼓舞的抗肿瘤活性，支持在III期试验中继续评估疗效。这些精准导向的联合治疗为一线治疗提供更多的治疗选择，但除了开发新的治疗方法和改进现有的方法外，未来还有更多的探索方向，例如获得性耐药的潜在机制、需要新的预测性生物标志物来确定可能从特定治疗中获益的亚群等。相信随着更多研究结果的公布，给BRAF突变患者带来更多的可能性。
血浆BRAF V600E变异等位基因频率作为BRAF抑制剂联合治疗mCRC的预后因素[2]
该回顾性研究共纳入76例来自临床试验（42%）和真实世界（48%）的BRAFV600E 突变mCRC患者，分为探索队列（discovery cohort）47例和验证队列（validation cohort）29例。患者接受BRAF抑制剂+抗EGFR单抗 +/-MEK抑制剂治疗，探索和验证队列中分别有70%和72%的患者接受了双靶治疗。通过液滴数字PCR(ddPCR)定义了基线时的血浆BRAFV600E 等位基因频率（AF）临界值，选择中位值2%作为组分层的临界值。
总人群的mPFS为5.2个月，mOS为11.5个月。在所有治疗组中，低BRAF AF患者的OS显著长于高BRAF AF患者（p < 0.0001）。
在探索队列中，mOS为10.1个月（95%CI 6.5个月-17.5个月）， mPFS为4.4个月（95%CI 3.6个月-8.0），中位随访时间为24.1个月。客观缓解率（ORR）为30%，疾病控制率（DCR）为80%。高BRAF AF（≥2%）患者的生存结局相较于低BRAF AF（≤2%）患者更差，mOS分别为4.6个月和 17.5个月（HR = 3.28，95%CI 1.58-6.81；P=0.001）；mPFS分别为3.3个月和8.3个月（HR = 2.97，95%CI 1.55-5.69；P=0.001)（图1）。
图1：探索队列中根据BRAF AF阈值分析的PFS和OS
验证队列的mOS为7.3个月（95%CI 6.3个月-11.3个月），mPFS为4.8个月（95%CI 4.0个月-6.4个月），中位随访时间为21.8个月。ORR为13%，DCR为59%。与探索队列中结果一致，高BRAF AF患者与较差的PFS显著相关（HR=3.83，95%CI 1.60-9.17；P=0.003）。高BRAF AF患者mOS在数值上低于低BRAF AF患者，但无统计学差异(HR=1.86，95%CI 0.80-4.34，P=0.15)（图2）。
图2：验证队列中根据BRAF AF阈值分析的PFS和OS
研究人员还评估了液体活检的潜在作用，在总人群中估计BRAF AF低和高水平患者从双靶和三靶联合治疗的获益。在OS分析中，低BRAF AF患者显示三靶治疗和双靶治疗的结局相似(HR=0.90，95%CI 0.38-2.14)。然而，与双靶治疗相比，高BRAF AF患者接受三靶治疗获得了更好的OS结局（HR=0.17，95%CI 0.06-0.53；相互作用检验P=0.002）（图3A）。同样，低BRAF AF患者中未观察到关于治疗组合的PFS差异（HR=1.12，95%CI 0.47-2.68），但在高BRAF AF患者中观察到三联治疗的更大获益（HR=0.27，95%CI 0.11-0.68；相互作用检验P=0.005）（图3B）。
图3：评估低和高BRAF AF患者中双靶与三靶联合治疗在OS(A)和PFS(B)的森林图
小编说：基于BEACON研究结果，BRAF抑制剂联合西妥昔单抗已获得FDA批准，成为BRAF突变mCRC新的二线及后线标准治疗。除了联合抗EGFR药物，多项研究探索了联合第三种靶向药物，包括MEK或PI3K抑制剂，但是三靶方案的结果并不令人满意，主要由于毒性更大。BEACON研究在康奈非尼+西妥昔单抗基础上联合MEK抑制剂比美替尼的疗效与双靶方案相似，但毒性也随之增加；一项 II期研究报告了康奈非尼+西妥昔单抗+PI3K抑制剂alpelisib三靶方案的PFS在数值上高于康奈非尼+西妥昔单抗联合方案（5.4个月与4.2个月），但三靶方案的不良事件频率更高（Tabernero J, et al. J Clin Oncol. 2016）。本研究亚组分析观察到三靶治疗在高BRAF AF人群中相比于双靶治疗的更大获益，即使较高的BRAF AF与较短的OS相关，这提示三靶联合治疗在生物标志物的助攻下可精准定位到获益人群。
TAS-102+贝伐珠单抗(BEV)对比氟尿嘧啶+伊立替康+BEV作为mCRC二线治疗：一项随机非劣效性研究[3]
这是一项在日本65家中心进行的开放性、多中心、随机比较II/III期研究（TRUSTY），纳入379例患者，评估TAS-102+贝伐珠单抗对比FOLFIRI/ S-1+伊立替康+贝伐珠单抗（对照组）作为mCRC二线治疗的非劣效性。III期部分主要终点为OS。
截至2020年7月16日，中位随访持续时间为13.2个月（范围：0.0个月-33.4个月）。TAS-102+贝伐珠单抗组的mOS为14.8个月（95%CI 12.6个月-19.1个月），对照组为18.1个月（95%CI 16.0个月-23.2个月）（HR1.38；95%CI 0.99-1.93； 非劣效P = 0.592）；结果未证明TAS-102+贝伐珠单抗的非劣效性（图4a）。TAS-102+贝伐珠单抗组的mPFS为4.5个月，对照组6.0个月（图4b）。TAS-102+贝伐珠单抗组的ORR和DCR分别为3.8%和61.2%，对照组分别是7.1%和71.7%。
基于II期和III期研究合并数据进行的无效期中分析结果，独立数据监查委员会建议于2020年7月终止研究
图4：Kaplan–Meier曲线 a. OS; b. PFS
试验组和对照组中最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少（65.8% vs. 41.6%）、白细胞减少（25.0% vs. 9.1%）、贫血（6.1% vs. 3.0%）、腹泻（1.5%vs. 7.1%）和厌食( 2.6% vs. 6.1%)（表1)。TAS-102+ 贝伐珠单抗组发生1例治疗相关死亡，归因于脑梗死。
表1：安全分析集报告的常见不良事件
TRUSTY研究是首个验证TAS-102+贝伐珠单抗作为mCRC患者二线治疗的疗效的II/III期试验，结果未能证实TAS-102+贝伐珠单抗在OS方面非劣效于氟尿嘧啶+伊立替康+贝伐珠单抗。
西妥昔单抗三线再挑战联合伊立替康或avelumab是基线血液ctDNA RAS/BRAF野生型mCRC患者的有效治疗：CRICKET和CAVE研究的个体患者数据合并分析[4]
研究人员对两项II期前瞻性试验进行了汇总分析，以确定抗EGFR单抗再挑战在RAS/BRAF野生型（WT）mCRC患者三线治疗中的作用。收集了CAVE试验33例和CRICKET试验13例患者中作为西妥昔单抗三线再挑战的个体数据，计算 OS、PFS、ORR、持续 6个月以上的SD，并报告了不良事件。
在总人群中，mPFS为 3.9个月（95%CI 3.0个月-4.9个月），mOS为16.9个月（95%CI 11.7个月-22.1个月)。对于CRICKET研究患者，mPFS为3.9个月（95% CI 1.7个月-6.2个月)；mOS为13.1个月（95%CI 7.3个月-18.9个月）；ORR和SD > 6个月分别为38.5%（95%CI 13.9%-58.4%）和7.7%（95%CI 0.2%-36%)；对于CAVE研究患者，mPFS为4.1个月（95%CI 3.0个月-5.2个月）；mOS为18.6个月（95% CI 11.7个月-25.4个月）；ORR和SD > 6个月分别为9.1%（95%CI 1.9%-24.3%）和30.3% （95%CI，15.6%-48.7%）。（图5-6）
图5：PFS的Kaplan-Meier曲线 A.汇总人群；B. CRICKET试验；C. CAVE试验
图6：OS的Kaplan-Meier曲线 A.汇总人群；B. CRICKET试验；C. CAVE试验
在常见不良事件方面，CAVE试验中更常报告皮疹（87.9% vs. 30.8%；p=0.001)，CRICKET试验中存在导致治疗延迟或剂量降低的血液学毒性 (53.8% vs. 12.1%，p=0.003)，如贫血、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、血小板计数降低。
CRICKET和CAVE分别报告了西妥昔单抗联合伊立替康或avelumab再挑战治疗具有临床意义的抗肿瘤活性和可接受的安全性特征。由于这些结果来自两项单臂II期试验的亚组分析，因此需要更大规模的前瞻性研究。II期CAPRI-2 GOIM（NCT05312398）研究将探索三线治疗时ctDNA RAS/BRAF WT患者接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗的疗效。此外，随机II期CAVE-2 GOIM研究将比较西妥昔单抗单药或联合avelumab作为血浆RAS/BRAF WT ctDNA mCRC患者的再挑战治疗的疗效（NCT05291156）。
小编说：抗EGFR单抗再挑战最佳策略类型的确定（联合化疗或联合免疫治疗）仍值得进一步探索。2023 ASCO GI报道了一项复旦大学附属中山医院单中心II期单臂TEC1研究，旨在探索替雷利珠单抗联合西妥昔单抗和伊立替康再挑战治疗既往接受过治疗的RAS WT mCRC，ORR为36.4%，DCR为78.8%，mPFS为7.3个月，mOS为17.4个月，显示出令人鼓舞的临床疗效和可耐受的安全性，为再挑战策略提供了一种新的治疗思路（Xiaojing Xu, 2023 ASCO GI）。进行中的FIRE-4研究将比较西妥昔单抗联合FOLFIRI/伊立替康再挑战和由医生选择的无抗EGFR药物方案在三线治疗的疗效，是首个西妥昔单抗再挑战的III期研究（NCT02934529）, 将为抗EGFR单抗再挑战治疗提供更多的证据。
基于生物标志物驱动的西妥昔单抗治疗方案在RAS/BRAF WT mCRC患者中连续三线治疗的疗效和安全性：CAPRI 2 GOIM试验 [5]
该文章公布了CAPRI 2 GOIM试验设计，研究目的是确定在连续三线治疗中对抗EGFR单抗“敏感”的RAS/BRAF WT mCRC患者，此外还评估了西妥昔单抗联合伊立替康作为三线再挑战治疗mCRC的疗效。
每线治疗前对患者预先进行RAS/BRAF状态的动态和纵向液体活检评估，200例患者在连续三线治疗中接受如下治疗：在检测为RAS/BRAF WT状态下，一线行FOLFIRI+西妥昔单抗；二线行FOLFOX+西妥昔单抗；三线行伊立替康+西妥昔单抗。如果液体活检评估为RAS和/或BRAF突变，一线进展后患者接受FOLFOX+贝伐珠单抗；若是二线进展后，患者接受瑞戈非尼或TAS-102（研究者选择）（图7）。
图7： 研究流程图
主要终点为缓解率（RR），次要终点为PFS、OS、安全性、肿瘤组织和液体活检的分子特征。
CAPRI 2 GOIM试验将从意大利25个中心入组200例患者，预计2023年9月入组结束，2026年7月研究结束。首例患者已于2021年7月入组。
ctDNA：以RAS突变为重点的mCRC治疗策略优化的新时代曙光[6]
基于组织的基因检测受到重复检测难度、组织活检侵袭性和肿瘤异质性的限制，相比之下，液体活检创伤小，可在治疗过程中重复分析，用于动态监测肿瘤的分子变化。以ctDNA为代表的液体活检作为检测基因改变的一种新方法获得了关注。这篇综述总结了液体活检和ctDNA分析及其在临床试验中对CRC的应用。
ctDNA除了评估预后，通过检测微小残留病灶监测复发，在预测治疗反应和监测获得性耐药也具有重要作用。几乎所有CRC患者在抗EGFR单抗治疗期间获得了KRAS突变耐药。除RAS突变外，还观察到导致抗EGFR单抗耐药的多种改变。
再挑战定义为既往对抗EGFR 单抗耐药的患者在无抗EGFR单抗间期后再次给予抗EGFR单抗，这涉及到mCRC的肿瘤内异质性和治疗的选择压力下克隆演变动力学。肿瘤中RAS突变的出现是获得抗EGFR单抗耐药性的公认机制（图8）。
图8：抗EGFR单抗再挑战的概念
mCRC三线后的治疗包括TAS-102±贝伐珠单抗或瑞戈非尼。在III期临床试验中，与最佳支持治疗相比，两种治疗均有临床获益，然而疗效有限，mPFS约为2个月，ORR约为1%-4%。TAS-102±贝伐珠单抗常引起不良事件，应评估毒性，如胃肠道毒性和血液学毒性。瑞戈非尼可引起手足综合征、疲乏、腹泻和高血压。因此，抗EGFR单抗再挑战有望成为一种新治疗策略，当考虑抗EGFR单抗再挑战时，确认ctDNA突变状态至关重要，基于液体活检的多项再挑战研究在进行中，相关的研究见表2-3。
表2：抗EGFR单克隆抗体再挑战既往研究
表3：基于液体活检正在进行的抗EGFR单克隆抗体再挑战研究
从RAS突变状态逆转为RAS 野生状态的现象称为NeoRAS WT。当CRC患者存在RAS等位基因频率低且接近临界值水平时，RAS的突变等位基因频率通常低于治疗后的检测阈值，这可能导致NeoRAS WT mCRC（图9）。
图9：NeoRAS WT 概念
抗EGFR单抗在RAS WT患者中有效，在NeoRAS WT患者中也可能有效。一项初步研究（Bouchahda, M. et al. JCO Precis. Oncol. 2020）评估了抗EGFR单抗联合化疗在NeoRAS WT mCRC患者中的疗效，接受西妥昔单抗+FOLFIRI联合治疗方案的NeoRAS WT mCRC患者的ORR为55.6%，而在检测到RAS MT ctDNA的患者ORR为42.9%；mPFS分别为13.3个月和3.5个月。因此，抗EGFR 单抗可能对NeoRAS WT mCRC患者有效，相关的研究正在探索中（表5）。
表5：正在进行的NeoRAS WT mCRC研究
本期关键信息总结：
1. BRAF V600E突变型mCRC临床管理欧洲专家小组共识明确了BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗的地位，推荐一线治疗进展后，BRAFV600E突变mCRC应尽快接受康奈非尼+西妥昔单抗治疗。
2. 血浆BRAF AF对BRAF抑制剂治疗mCRC的生存具有预后作用，与双靶治疗相比，高BRAF AF患者接受三靶治疗获得更好的生存结局。
3. TRUSTY研究是首个验证TAS-102+贝伐珠单抗作为mCRC患者二线治疗的疗效的II/III期试验，结果未能证实TAS-102+贝伐珠单抗非劣效于氟尿嘧啶+伊立替康+贝伐珠单抗。
4. 西妥昔单抗+伊立替康或avelumab的三线治疗是液体活检评估血浆ctDNA为RAS/BRAF WT的mCRC患者的有效治疗。
5. CAPRI 2 GOIM临床试验是首个在定义为抗EGFR阻断“敏感”的患者中探索抗EGFR单抗连续三线治疗的试验。此外，研究还将评价西妥昔单抗+伊立替康再挑战治疗的活性和疗效。
6. 从ctDNA中提取的信息可用于确认实时肿瘤遗传信息和优化化疗方案的策略，如抗EGFR 单抗再挑战和针对NeoRAS WT mCRC的抗EGFR 治疗。
1. Martinelli E, et al. European expert panel consensus on the clinical management of BRAFV600E-mutant metastatic colorectal cancer. Cancer Treat Rev. 2023 Apr;115:102541.
2. Ros J, et al. Plasmatic BRAF-V600E allele fraction as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer treated with BRAF combinatorial treatments. Ann Oncol. 2023 Mar 13:S0923-7534(23)00112-6.
3. Kuboki Y, et al. Trifluridine/tipiracil+bevacizumab (BEV) vs. fluoropyrimidine-irinotecan+BEV as second-line therapy for metastatic colorectal cancer: a randomised noninferiority trial. Br J Cancer. 2023 Mar 4.
4. Martini G, et al. Cetuximab as third-line rechallenge plus either irinotecan or avelumab is an effective treatment in metastatic colorectal cancer patients with baseline plasma RAS/BRAF wild-type circulating tumor DNA: Individual patient data pooled analysis of CRICKET and CAVE trials. Cancer Med. 2023 Mar 7.
5. Martini G, et al. Efficacy and safety of a biomarker-driven cetuximab-based treatment regimen over 3 treatment lines in mCRC patients with RAS/BRAF wild type tumors at start of first line: The CAPRI 2 GOIM trial. Front Oncol. 2023 Feb 13;13:1069370.
6. Udagawa S, et al. Circulating Tumor DNA: The Dawn of a New Era in the Optimization of Chemotherapeutic Strategies for Metastatic Colo-Rectal Cancer Focusing on RAS Mutation. Cancers (Basel). 2023 Feb 25;15(5):1473.
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