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徐州市中心医院韩从辉团队取得重大研究进展，连发多篇高水平文章

2023年04月18日

整理：肿瘤资讯

韩从辉

主任医师（二级岗），教授，医学博士，博士生导师

徐州市中心医院副院长、东南大学（徐州）生殖医学研究所所长，泌尿外科学、男性学和生殖医学学科带头人
全国先进工作者
国务院特殊津贴专家
江苏省第一批卫生领军人才
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员
中华医学会男科学分会委员兼副秘书长
中华医学会泌尿外科分会男科学组副组长
江苏省中西医结合学会泌尿外科专业委员会主任委员
江苏省妇幼保健协会男性生殖分会第一届委员会主任委员
《中华泌尿外科杂志》第十届编辑委员会和《中华男科学杂志》第五、六界编辑委员会编委

徐州市中心医院（徐州医科大学徐州临床学院）泌尿外科韩从辉教授团队一直致力于膀胱尿路上皮癌易感基因、靶向药物治疗和临床精准诊疗技术等方面的创新研究，多年深耕于肿瘤耐药研究，发现顺铂耐药关键基因簇及其相关机制、复发性膀胱癌新药物靶点、膀胱肿瘤空间微环境机制等。近一年，韩从辉团队在肿瘤耐药方向连发三篇高质量论文。

2023年3月，韩从辉团队在NATURE子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:38.104）上发表了题为《Tumor cell plasticity in targeted therapy-induced resistance: mechanisms and new strategies》的综述。

尽管靶向治疗在癌症治疗中取得了成功，但治疗的耐药性仍然是癌症治疗的主要障碍，肿瘤细胞通过内在或诱导的细胞可塑性驱动表型转换来逃避治疗和复发。细胞可塑性是细胞的基本特征，也是肿瘤耐药性的主要因素，使肿瘤细胞不易受到药物靶向途径的影响，从而促进了肿瘤细胞的存活和生长。因此，深入了解肿瘤细胞可塑性在靶向治疗中的作用机制，并开发针对肿瘤细胞可塑性的新策略是提高肿瘤治疗有效率的关键。

首先，该综述介绍了肿瘤细胞可塑性（TCP）的概念和作用机制，药物持续性耐受细胞（DTP）在增殖、转移、以及休眠之间实现表型的可逆性转换，从而阻碍靶向治疗的预期结果。通过这种可塑性行为，肿瘤细胞可以在不同但功能重叠的过程中发生转化，包括上皮-间充质转化（EMT）、转分化和获得肿瘤干细胞（CSCs）的特性等。接着，讨论了不同类型的靶向药物诱导肿瘤细胞可塑性的非遗传性机制，包括表观遗传改变，转录因子、关键信号通路和肿瘤微环境（TME）等，其中肿瘤细胞的表型可塑性同样可以诱导TME的变化，二者之间的相互作用也是靶向治疗耐受的关键原因。最后，介绍了全球正在进行的旨在改善临床结果的临床试验，并针对靶向治疗耐受提出了新的治疗策略，为解决临床肿瘤靶向治疗失败的问题提供新的思路。

鉴于肿瘤细胞可塑性在靶向治疗耐受中的巨大作用，深入了解肿瘤细胞可塑性将有望在未来彻底地阻断肿瘤靶向治疗耐受，促进癌症患者实现持久疗效甚至完全治愈。

2022年12月，韩从辉团队在Drug Resistance Updates（IF=22.841）上发表题为《Research progress of therapeutic effects and drug resistance of immunotherapy based on PD-1/PD-L1 blockade》的综述。

T细胞表面的程序性死亡-1（PD-1）和肿瘤细胞上的PD1配体1（PD-L1）的结合可以阻止T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，并促进肿瘤细胞免疫逃逸。PD-1/PD-L1阻断在临床上具有独特的优势，开启了免疫疗法的新时代，改变了癌症治疗的格局，使免疫疗法成为与化疗、放疗和手术一样的主流癌症治疗方法。但是，免疫疗法的主要问题是：低应答率（初级抵抗）和获得性抵抗（次级抵抗）。因此，克服肿瘤对PD-1和PD-L1阻断的耐药性无疑是非常重要的研究方向。

该综述系统性地总结了PD-1/PD-L1阻断的原发性和获得性耐药的潜在机制，包括免疫相关途径、肿瘤免疫微环境和T细胞功能障碍。其中，PD-1/PD-L1阻断治疗的先决条件是足够的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和PD-1表达，或者免疫细胞由于某种原因不能在肿瘤微环境内浸润。PD-1/PD-L1免疫检查点机制提供了调节外周组织中宿主免疫应答的重要抑制信息。肿瘤细胞能够利用这种正常的生理机制逃避免疫监视。获得性耐药是指肿瘤对PD-1抑制剂的反应，但肿瘤复发或进展。这解释了为什么一些患者最初对PD-1抑制剂治疗反应良好，但最终复发或进展。肿瘤中获得性PD-1抵抗的机制之一是指PD-1抑制剂通过肿瘤细胞上特定基因或通路的表达或上调，抑制肿瘤微环境中免疫相关细胞的浸润和功能。
最后，描述了用PD-1/PD-L1阻断剂治疗耐药患者潜在治疗策略，目前有效的策略之一是与其他疗法的组合，包括放射疗法、抗血管生成药物、新辅助化疗和其他疗法。此外，与其他PD-1/PD-L1阻断剂合用、共刺激分子激动剂、干扰素基因激动剂和粪便微生物群移植、表观遗传调节剂和代谢调节剂等治疗策略，也表现出良好的抗肿瘤效果和免疫应答率。

2022年2月，韩从辉团队在Molecular Cancer（IF=41.444）上发表题为《Targeting HNRNPU to overcome cisplatin resistance in bladder cancer》的研究论文。

以顺铂为基础的化疗是膀胱癌的一线治疗方案，尽管这种治疗可以理想地降低膀胱癌引起的死亡风险，但在临床环境中的总体反应率低于50%。因此，有必要进一步确定顺铂耐药的潜在机制和顺铂疗效相关的生物标志物。

该研究采用2020年诺贝尔奖技术（CRISPR Cas9基因编辑技术），在六种膀胱癌细胞系中评估顺铂的细胞毒性，以比较它们的对顺铂的反应。在高表达 HNRNPU 的 T24 癌细胞中，敲除 HNRNPU 可抑制细胞增殖、侵袭和迁移。此外，HNRNPU 的缺失促进了用顺铂处理的T24细胞的凋亡和S期阻滞。来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的数据表明，HNRNPU 在肿瘤组织中的表达明显高于在正常组织中的表达。高 HNRNPU 水平与患者生存率呈负相关。转录组分析表明，敲除 HNRNPU 通过调节 DNA 损伤修复基因增强了顺铂敏感性。此外，该研究还发现 HNRNPU 通过影响神经纤维蛋白 1 (NF1) 的表达来调节化学敏感性，HNRNPU 的缺失调节了多个基因的间期染色体结构，这可能与膀胱尿路上皮癌中的药物反应有关。

研究表明，HNRNPU 表达与膀胱尿路上皮癌细胞中的顺铂敏感性有关，抑制HNRNPU可能是治疗膀胱癌顺铂化疗耐药的潜在疗法。

参考文献

1. Shi ZD, Pang K, Wu ZX, Dong Y, Hao L, Qin JX, Wang W, Chen ZS, Han CH. Tumor cell plasticity in targeted therapy-induced resistance: mechanisms and new strategies. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 11;8(1):113.
2. Pang K, Shi ZD, Wei LY, Dong Y, Ma YY, Wang W, Wang GY, Cao MY, Dong JJ, Chen YA, Zhang P, Hao L, Xu H, Pan D, Chen ZS, Han CH. Research progress of therapeutic effects and drug resistance of immunotherapy based on PD-1/PD-L1 blockade. Drug Resist Updat. 2023 Jan;66:100907.
3. Shi ZD, Hao L, Han XX, Wu ZX, Pang K, Dong Y, Qin JX, Wang GY, Zhang XM, Xia T, Liang Q, Zhao Y, Li R, Zhang SQ, Zhang JH, Chen JG, Wang GC, Chen ZS, Han CH. Targeting HNRNPU to overcome cisplatin resistance in bladder cancer. Mol Cancer. 2022 Feb 7;21(1):37.

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