本期纳入4篇2023年1-3月发表的头颈部肿瘤治疗领域文章。
1. Durvalumab联合西妥昔单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌有效且可耐受
2. 放疗联合西妥昔单抗是口腔鳞状细胞癌治疗的有效选择
3. 阿片类药物可影响头颈部复发性/转移性鳞状细胞癌患者免疫治疗疗效
4. R/M SCCHN患者一线含西妥昔单抗方案治疗进展后，继续西妥昔单抗的二线治疗有效
1. Durvalumab联合西妥昔单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌有效且可耐受1
复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌(R/M SCCHN)患者的生存结局仍然较差。尽管随着包括靶向治疗和免疫检查点抑制剂在内的新药的开发取得了进展，但单药治疗的总缓解率仍 < 20%。本研究报告一项表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗和PD-L1抑制剂Durvalumab联合治疗R/M SCCHN患者的II期研究试验结果。
本研究是一项西妥昔单抗联合Durvalumab治疗R/M SCCHN的开放标签，非随机，II期研究。入组标准是确诊为R/M SCCHN，有可测量的病灶，ECOG评分0-2的患者。患者入组后行西妥昔单抗联合Durvalumab治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性，主要终点为6个月时的客观缓解率(ORR)。（图1）
图1.研究设计
截至2022年4月，共35例患者入组，其中33例接受至少1剂Durvalumab，并纳入缓解分析。中位年龄为64岁（范围47-81岁），大多数患者为男性(N = 24；68%)，白人(N = 33；94%)。原发部位口咽(N = 12；35%)和口腔(N = 11；31%)是最常见的部位。大多数患者(54%)既往接受过某种形式的R/M SCCHN全身治疗。在纳入缓解分析的33例患者中，11例患者(33%)既往接受过铂类药物化疗治疗R/M SCCHN，10/33例患者(30%)接受过ICI，1/33例患者(3%)既往接受过西妥昔单抗治疗。31例(93%)患者的存档组织标本可用于PD-L1检测，其中22例患者(71%)为PD-L1阳性。
研究结果显示主要终点6个月ORR为39%(13/33)，中位缓解持续时间为8.6个月(95%CI：6.5，16.8)。（图2）
图2.主要终点ORR
中位无进展生存期5.8个月(95%CI：3.7-14.1)，总生存期为9.6个月(95%CI：4.8-16.3)。（图3）总生存期和无进展生存期与PD-L1状态无关。
图3.PFS及OS
Durvalumab和西妥昔单抗联合治疗时的不良事件发生在合理范围内，副作用与两种单独药物的预期一致。最常见的TRAE为痤疮样皮疹（77%）、疲乏（46%） 、低镁血症（31%）和恶心（31%），未发生治疗相关死亡。（表1）
表1.不良反应
NK细胞的流式细胞术分析显示，西妥昔单抗治疗后NK细胞毒活性显著增加；在缓解者中添加Durvalumab后进一步增强，但不显著；在获得临床获益的患者中 NK细胞毒活性高，疾病进展患者NK细胞毒活性最低。
图4.NK细胞分析
综上，本II期研究提示西妥昔单抗联合Durvalumab在R/M SCCHN中表现出持久的疗效和可耐受的安全性特征，值得扩大样本进一步研究验证。
1） 既往有多项研究探索PD-1单抗+西妥昔单抗在R/M SCCHN的应用，这是首项PD-L1单抗+西妥昔单抗治疗R/M SCCHN的研究探索。
2） 本研究入组患者包括既往接受过ICI治疗的患者（> 50%的患者接受过任一或两种药物治疗），因此该联合治疗可能是既往接受过ICI治疗患者的治疗选择。随着帕博利珠单抗在R/M SCCHN一线治疗中的获批，既往接受过ICI治疗的患者人群增加，考虑这一点也非常重要。
3） 该研究增加了“去化疗”治疗方案选择，同时提供了即使在既往接受过化疗和/或基于免疫检查点治疗的患者中使用的证据。
4） 该研究为一项II单臂研究，还需扩大样本进一步验证。
2. 放疗联合西妥昔单抗是口腔鳞状细胞癌治疗的有效选择2
既往专门针对口腔癌放疗(RT)和西妥昔单抗(CET)治疗的报道较少。本回顾性研究旨在探索RT联合CET治疗局部晚期(LA)或复发性/转移性(R/M)口腔鳞状细胞癌(OSCC)的疗效和安全性。
本研究入组了2013年1月至2015年5月期间13家医院接受RT联合CET治疗的79例LA或R/M OSCC患者。男43例，女36例，平均年龄72.5±13.1岁。局部晚期(LA)肿瘤患者42例，复发或转移(R/M)肿瘤患者37例。最常见的部位是舌，其次是下颌牙龈、颊粘膜、上颌牙龈和口底（表2）。本研究评估缓解率、总生存期(OS)、疾病特异性生存期(DSS)和不良事件。
表2.基线特征
研究结果显示LA和R/M OSCC患者的缓解率分别为69%和37.8%。在完成治疗的病例中，有效率分别为72.2%和62.9%。（表3）LA OSCC患者的1年和2年OS分别为51.5%和27.8%（中位数，14个月），R/M OSCC患者分别为41.5%和11.9%（中位数，10个月）。LA OSCC患者的1年和2年DSS分别为61.8%和33.4%（中位数，17个月），R/M OSCC患者分别为76.6%和20.4%（中位数，12个月）。（图5）
表3.有效率
研究结果显示LA和R/M OSCC患者的缓解率分别为69%和37.8%。在完成治疗的病例中，有效率分别为72.2%和62.9%。（表3）LA OSCC患者的1年和2年OS分别为51.5%和27.8%（中位数，14个月），R/M OSCC患者分别为41.5%和11.9%（中位数，10个月）。
LA OSCC患者的1年和2年DSS分别为61.8%和33.4%（中位数，17个月），R/M OSCC患者分别为76.6%和20.4%（中位数，12个月）。（图5）
图5.OS及DSS
最常见的不良事件为口腔黏膜炎(60.8%)，其次为皮炎、痤疮样皮疹和甲沟炎。LA患者完成率为85.7%，R/M患者完成率为70.3%。未完成的最常见原因是R/M患者一般状况恶化导致的辐射剂量不足。
表4.不良反应
综上，尽管LA或R/M口腔癌的标准治疗是高剂量顺铂(CCRT)联合RT，但本研究提示RT联合CET治疗可能是无法使用高剂量顺铂患者的替代治疗方法。
1） 本研究首次探索了单纯口腔癌RT联合CET治疗的疗效和安全性，LA和R/M患者的中位OS分别为14个月和10个月。
2） 本研究报道数据低于Bonner研究报道数据，可能原因是本研究是回顾性的，包括一般健康状况较差的受试者和未完成治疗的受试者。尽管不能进行简单的比较，但RT联合CET治疗口腔癌的疗效似乎并不如其他头颈鳞癌高。
3） 关于不良事件，本研究中报告的粘膜炎和皮炎与Bonner研究相似，但痤疮样皮疹相对更低，但本研究6.3%的患者发现间质性肺炎，1例同时发现G5间质性肺炎。既往有研究提示日本头颈癌患者接受西妥昔单抗治疗有一定比列发生间质性肺炎，有可能是日本人所特有的。
4） 尽管RT联合CET治疗对口腔癌的疗效似乎略低于其他头颈鳞癌，但本研究仍表明，该治疗可能是RA或R/M OSCC的一种安全有效的治疗方法，对于不能使用CCRT的病例，应继续考虑RT联合CET治疗。
3. 阿片类药物可影响头颈部复发性/转移性鳞状细胞癌患者免疫治疗疗效3
头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)引起严重疼痛需要使用阿片类药物止痛，但阿片类药物可能具有免疫调节作用，或对免疫治疗疗效产生影响。本研究旨在评估阿片类药物对R/M SCCHN患者免疫治疗疗效的影响。
本研究回顾性分析了2015年至2020年间66例在UPMC Hillman癌症中心接受治疗的R/M SCCHN患者数据，在抗PD-1单克隆抗体(mAb)治疗当天和最近一次既往访视时评估阿片类药物剂量，计算为平均吗啡毫克当量/天。治疗前通过单细胞RNAseq和免疫组织化学评价肿瘤内T细胞。使用单变量和多变量Cox比例风险和logistic回归模型估计阿片类药物使用、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率之间的相关性。
表5.基线特征
79%的患者为男性，35%为口咽，35%为口腔，40%为局部区域复发，56%为铂类药物失败。（表5）单变量分析显示较高阿片类药物剂量与较低的PFS(p = 0.016)和OS(p < 0.001)显著相关。在多变量分析中，包括铂类药物治疗失败状态和PD-L1、较高阿片类药物与较低的OS相关。（表6）
表6.单变量分析
表7.多变量分析
本研究试图使用免疫组织化学评价阿片类药物的使用是否影响肿瘤微环境中免疫细胞的存在。免疫组化染色结果提示，接受阿片类药物治疗的患者与未服用任何阿片类药物的患者CD8+ T细胞相比显著降低（β=-0.2, 95% CI (-0.37, 0.03), p = 0.019），FoxP3 + Tregs数量无统计学差异（β=0.0，95%CI(-0.07，0.07)，p > 0.90）, CD8+ 与Treg细胞比值(CD8/Treg)也无统计学差异（β=-2.2, 95%CI(-6.6,2.3), p = 0.30 ）（图6)。
图6.肿瘤微环境免疫细胞检测
综上，本研究显示R/M SCCHN患者抗PD-1 mAb治疗研究队列中，较高的阿片类药物与PFS和OS显著降低以及肿瘤微环境中CD8 + T细胞降低相关。需要进一步研究阿片类药物与免疫治疗疗效相关性。
1） 大部分头颈肿瘤患者会应用阿片类药物止痛，本研究首次评价了阿片类药物对R/M SCCHN患者抗PD-1 mAb治疗疗效的影响。
2） 较高的阿片类药物与显著较低的PFS和OS相关。在肿瘤微环境中，接受阿片类药物治疗的患者CD8 + T细胞较低，或为阿片类药物影响免疫治疗疗效的可能机制，仍需要适当的体外和体内研究来阐明阿片类药物影响ICI疗效的详细机制。
3） 本研究对临床治疗提示，对于免疫治疗的患者，可选择使用非阿片类药物止痛；需要进一步研究阿片类药物在免疫治疗患者中的临床和生物学效应。
4. R/M SCCHN患者一线含西妥昔单抗方案治疗进展后，继续西妥昔单抗的二线治疗有效4
以西妥昔单抗为基础的化疗是复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌(R/M SCCHN)的一线治疗方法之一。关于R/M SCCHN患者首次进展后继续西妥昔单抗治疗的情况知之甚少。本回顾性研究旨在探索西妥昔单抗治疗首次进展的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌继续西妥昔单抗治疗的疗效。
本研究回顾性分析了台湾头颈协会癌症登记处2015年至2020年间的R/M SCCHN患者，符合条件的患者是以西妥昔单抗为基础的化疗作为一线治疗并接受二线治疗的R/M SCCHN患者。将检索到的患者并分为(1)在二线继续西妥昔单抗治疗 (TBP(+))和(2)在二线停止西妥昔单抗治疗(TBP(-))。研究终点是至西妥昔单抗治疗停止时间（TTD）和总生存期（OS）。（图7）
图7.研究设计
本研究共回顾性分析498例患者，其中二线继续西妥昔单抗治疗组（TBP(+)）259例，二线停止西妥昔单抗治疗组（TBP(-)）239例。 这两组之间的基本特征相似，两组最常见的一线治疗方案均为EXTREME；TBP(+)组二线治疗最常见的方案是TPEx，TBP(-)组最常见二线方案是其他单一化疗药物（表8）。
表8.基线特征
TBP(+)的中位TTD显著长于TBP(-)组，分别为8.7个月和5.5个月(p < 0.001)；TBP(+)的中位OS显著长于TBP(-)，分别为14.1个月和10.9个月(p = 0.016)。（图8）多变量分析显示西妥昔单抗TBP是OS的独立相关因素。（表9）
图8.两组TTD和OS
表9.多变量分析
综上，本回顾性研究提示一线含西妥昔单抗治疗进展后，继续西妥昔单抗的二线治疗是有效的，可作为高度选择的R/M SCCHN患者的治疗选择。需要进一步的前瞻性随机研究来证实本研究的结果。
1） 本回顾性研究回答了头颈肿瘤领域的西妥昔单抗的跨线治疗问题，研究数据提示一线使用过西妥昔单抗治疗的患者，二线可以继续选择含西妥昔单抗的方案。
2） 西妥昔单抗有非常灵活的搭配方案，可以联合免疫，也可联合各种化疗方案。
3） CSCO指南在R/M SCCHN的二线治疗推荐方案中也包含西妥昔单抗（II级推荐）。
4） 回顾性研究结论还需前瞻性随机研究来验证，期待相关前瞻性研究的开展。
1. Gulati S, Crist M, Riaz MK, Takiar V, Lehn M, Monroe I, Palackdharry S, Kurtzweil N, Jandarov R, Harun N, Wise-Draper TM. Durvalumab plus cetuximab in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: an open-label, non-randomized, phase-2 clinical trial. Clin Cancer Res. 2023 Feb 21:CCR-22-3886. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3886. Epub ahead of print. PMID: 36802410.
2. Otsuru M, Yanamoto S, Yamada SI, Nakashiro K, Harazono Y, Kohgo T, Nakamura M, Nomura T, Kasamatsu A, Tanaka S, Kirita T, Kioi M, Ogawa M, Sasaki M, Ota Y, Umeda M. Radiotherapy Plus Cetuximab for Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity: A Multicenter Retrospective Study of 79 Patients in Japan. Int J Environ Res Public Health. 2023 Mar 3;20(5):4545. doi: 10.3390/ijerph20054545. PMID: 36901553; PMCID: PMC10002461.
3. Scheff NN, Nilsen ML, Li J, Harris AL, Acharya R, Swartz A, Hsieh RW, Anderson JL, Ferris RL, Menk AV, Delgoffe GM, Zandberg DP. The effect of opioids on the efficacy of immunotherapy in recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. Oral Oncol. 2023 Mar 22;140:106363. doi: 10.1016/j.oraloncology.2023.106363. Epub ahead of print. PMID: 36963232.
4. Mengche, Hsieh (1); Muh-Hwa Yang (2); Ming-Yu Lien，et al，Cetuximab Treatment Beyond Progression in Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer，2023 ECHNO，PO 267
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