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中国胸部肿瘤大会诊第三场（下篇）：早期小细胞肺癌的术后治疗

2023年04月06日

编译：肿瘤资讯

来源：CTONG

在2021成功举办“广东大会诊”的基础上，为了汇聚更大范围内的专家智慧，更广泛地推广肺癌多学科专家诊疗模式，广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组(GACT/CTONG)牵头，于2022年2月起组织开展“中国胸部肿瘤大会诊”活动。我们邀请全国各地胸部肿瘤治疗领域各专业专家组成会诊决策团队，每个月定期针对有代表性的肺癌疑难病例进行多学科会诊，集众人智慧之利剑，拾循证医学之护盾，为中国肺癌诊治攻坚任务贡献力量。

本场大会诊病例

病例介绍

▶病史概要

患者，男，69岁，否认吸烟史，无肿瘤家族史，PS 0分；

主诉：左下肺癌术后半年，右下肺癌术后3周；

现病史：因“发现左下肺占位病变1年余” 于2021年11月份来我院就诊。

2021-11-19 PET/CT示（图1）：1. 左肺下叶基底段结节糖代谢增高，SUV 4.6，考虑周围型肺癌；区域多发增大淋巴结糖代谢增高，考虑炎性淋巴结可能大。

2. 双肺多发小结节及小斑片影，糖代谢未见异常，考虑良性病变；3. 18F-FDG-PET/CT体部扫描其余部位未见恶性肿瘤代谢影像。

既往史：“左下肢闭塞性脉管炎”13年，“冠心病支架植入术后” 4年，目前口服氯吡格雷与美托洛尔治疗。

图1 .

第一次术前PET-CT（2021-11-19）：左下肺原发灶纵隔窗（A），肺窗（B）

2021-12-07行左下肺楔形切除术，观察大标本良性可能性大（图2），冰冻回示肺鳞癌，后继续行肺癌根治术。

术后诊断：左下肺鳞癌（pT1bN0M0 IA2期）

图2 .左下肺原发灶切除标本

▶第一次手术后病理

（左下肺结节）鳞状细胞癌，角化型，肿瘤最大径约为1.5cm，未侵犯脏层胸膜，未见明确脉管癌栓及神经束侵犯，淋巴结未见转移癌（共0/7），支气管切缘未见癌。

P40（+++），P63（+++），CK5/6（+++），TTF1（-），Napsin A（-），Ki67（约15%+），C-MET（90%+），HER2（-）；PD-L1（22C3）（TPS<1%），PD-L1（阴性试剂对照）（-）；PD-1（MRQ-22）（-）。

NGS检测：

TP53基因第8外显子移码突变c.797del,p.G266Dfs*79，突变丰度16.0%。NTRK3基因第12外显子错义突变c.1253C>T,p.P418L，突变丰度14.0%。

微卫星分析：未检测到MSI-H。

术后患者规律随访，2022-04-29我院CT提示（图3）：双肺可见散在直径约3-4mm实性及磨玻璃小结节，考虑为炎性结节；右肺下叶可见一大小约12×6mm实性结节，较前增大，边界光滑，建议随访；纵隔数个小淋巴结影，建议随诊。

图3.

2021-11-19第一次术前（A）和2022-04-29第二次术前（B）CT对比，右肺下叶病灶明显增大。

对比既往CT，提示右下肺病灶增大，评估肺功能 FEV1：2.17，80%。2022-05-09我院行胸腔镜下肺楔形切除术（右下肺），术中冰冻病理提示：（右下肺结节）分化差的浸润性癌，肺基底样鳞癌与小细胞肺癌鉴别，未继续行右下肺叶切除术。术后最终病理符合小细胞癌。

▶第二次手术后病理

（右下肺结节）符合小细胞癌，最大直径0.8cm，未见脉管侵犯与神经束侵犯，免疫组化结果：LCA（-），CAM5.2（+），CK（点状+），TTF1（部分+），CgA（灶性弱+），Syn（+），CD56（+），CK5/6（-），P40（-），Ki67（90%+），CD99（-），P63（-），EBERs（-），C-MET（50%弱+），HER2（灶性1+），PD-L1（22C3）（TPS评分：1%），PD-L1（阴性试剂对照）（-），ALK(D5F3)（-），ALK(D5F3)阴性对照（-）。

表1：左右肺原发灶NGS检测结果：

病史小结

老年男性，2021-12-07在我院行胸腔镜下肺叶切除（左下肺）+肺门纵隔淋巴结清扫术。

术后诊断：左下肺鳞癌（pT1bN0M0 IA2期）。2022-05-09我院行胸腔镜下肺楔形切除术（右下肺），术后诊断：右下肺小细胞癌(pT1aNxM0)。

▶诊疗时间轴

图4.诊疗时间轴

病史补充

李景雷医生：

左下肺的病灶呈分叶状，有血管聚集，支气管分支闭塞，并且肺癌病灶也有强化，所以该病灶诊断肺癌比较明确。右下肺的病灶需要鉴别原发与转移。

第一次的CT（2021-11-19）的右下肺病灶较小，尚不能明确为恶性病变，需要随访。

第二次复查CT（2022-04-29）该病灶明显增大（图5A），需要考虑恶性病变。该病灶是对侧肺单发病灶，呈椭圆形，在CT的冠状位上病灶远端呈分支状（图5B），而且该病灶靠近血管，呈偏侧性，不同于转移瘤以血管为中心，这些特征不支持转移瘤。

另外，该病灶与伴行的肺动脉相比，明显大于伴行的肺动脉，而且病灶光滑、未见毛刺，提示该病灶可能来源于支气管，主要沿支气管腔内或壁内生长且未突破支气管。综合以上信息，可提示该患者右肺下叶病灶是一个支气管来源的原发性肺癌。

图5. 右肺下叶病灶（A 横断面，B冠状位）

潘燚医生：

纵隔淋巴结有没有肿大?

李景雷医生：

纵隔淋巴结没有看到肿大，纵隔淋巴结短径并没有明显增大，代谢也没有增高，复查的CT中纵隔淋巴结也没有增大。

颜黎栩医生：

该患者2021年12月的手术切除肿瘤最大径约为1.5cm，大体切面呈实性，没有淋巴结转移。病理镜下观察，肿瘤细胞呈实性巢状排列，肿瘤巢中央有坏死，肿瘤巢周围细胞核浆比高，染色深（图6）。肿瘤巢中央的细胞逐渐出现分化，细胞浆越来越多，胞浆红染，甚至出现角化。出现角化是诊断鳞癌的特征性表现。P40是鳞状上皮的标记物。肿瘤巢周围的细胞核P40染色阳性。肿瘤巢中央的细胞出现分化，因此中央的细胞P40表达低。TTF-1在II型肺泡上皮表达，肿瘤细胞呈阴性。Ki67在瘤周的细胞表达比较高，在肿瘤巢中央区域的细胞表达较低，总体平均的Ki67表达约为15%。肿瘤的生长方式一般是瘤巢周的细胞生长活跃，向周围浸润性生长。

图6 . 2021年12月左下肺鳞癌（第一次手术）

接下来是2022年5月份右下肺切除标本。肿瘤最大径只有0.8cm，大部分的肿瘤用于术中冰冻取材，图7展示的是冰冻组织的HE染色。小细胞癌因为包浆少、核大容易挤压变形，可以看得到它成不规则巢状排列（图7A）。高倍镜下可以看到肿瘤细胞核深染，没有核仁，核浆比高（图7B）。形态上需要与基底细胞样鳞癌鉴别。

图7 .2022年5月右下肺小细胞肺癌HE染色片， ×20（A）×400（B）

免疫组化染色可以帮助判断肿瘤细胞的来源。

CAM5.2标记的是细胞上皮，呈强阳性；Ki67表达大于95%，说明肿瘤细胞增值指数非常高。TTF-1这里不是染II型肺泡上皮，这里是与神经内分泌分化有关转录因子。CD56，Syn和CgA都是神经内分泌标记物，它们的敏感性依次降低，但是特异性依次增加。肿瘤P40阴性，由此可以排除基底细胞样鳞癌。

综上所述，本例肿瘤的形态学特征以及免疫组化结果均支持小细胞癌的诊断。

图8. 2022年5月右下肺小细胞肺癌免疫组化染色片

分别用左下肺的鳞癌和右下肺的小细胞癌的肿瘤组织进行NGS检测，比较结果（表1）也显示两个肿瘤的基因变异是完全不同，即使同样有TP53突变，但是它们突变位点也不同，所以在分子水平上这两个肿瘤也是完全不同的。

总结一下，从形态学到免疫组化，再到分子变异特征，都证明该患者的两个肿瘤是双原发的肺癌。

病例讨论环节

问题1：右下肺结节楔形切除后，术中可疑小细胞肺癌，是否需要进一步行肺叶切除？

A.是

B.否

C.不确定

投票结果：

郭洪波医生：

该患者做过左肺手术，第二次手术会涉及到肺功能是否能承受的问题，所以可以理解当时先做一个楔形手术切除，等术中快速冰冻病理结果。但是术中快速冰冻病理有一定的局限性，肿瘤的浸润情况和肿瘤特殊亚型难以鉴别。对于该患者的情况，术中冰冻病理报告分化差的浸润性癌，小细胞还是非小细胞肺癌难以区分，我们之前的做法是与患者家属谈，如果患者家属能够接受肺叶切除，我建议还是要做肺叶切除。

第二个考虑的因素该患者做过左侧肺部手术，左侧已经少了一个肺叶，再做右侧肺叶切除是否能耐受？我看了该患者第一次肺功能非常好，第二次手术前FEV1是1.76，达到预测值80%左右。总体来说可以耐受。综合两种情况，我觉得右下肺结节楔形切除后，术中可疑小细胞肺癌，需要进一步行肺叶切除。

余科霖医生：

该患者术中冰冻病理怀疑小细胞癌，应该进行扩大切除。因为该患者左肺的病灶是I期，已经完全切除，而且该患者肺功能比较好。即使没有办法行肺叶切除，也应该行纵隔淋巴结清扫。

兰海涛医生：

我不建议进行肺叶切除，该患者左下肺鳞癌已经行手术治疗，肺功能有损失，而且是69岁的患者。对于小细胞肺癌，我觉得最重要的是后续的系统性治疗。

陈华林医生：

该患者术中考虑小细胞肺癌，我认为最少应该做肺段及以上的手术切除，而且应该进行纵隔淋巴结的采样。因为该患者没有做纵隔淋巴结的清扫，所以是Nx分期。

刘安文医生：

为什么术前不进行穿刺活检？

乔贵宾医生：

该病灶比较小，穿刺的准确性比较低，考虑到这个结节恶性程度较高，而且现在外科微创技术发展很快，直接微创手术可能优于穿刺活检。对于该患者我不建议进行大范围的切除。小细胞肺癌的恶性程度非常高，非常依赖于系统性的全身治疗，进行大范围的手术切除获益不大，而且该患者是一位不吸烟、周围型的小细胞肺癌，因此进行局部的切除更加合适，这样也能更大程度的保护患者的肺功能。

朱慧医生：

对于T1-2N0M0的患者手术的疗效优于同步放化疗。但该患者只进行了单纯的楔形切除，实际上就是一个病理活检术，对于纵隔淋巴结的情况尚未清楚，给我们临床治疗方案带来了很大的困扰。

潘燚医生：

我也同意前面几位专家的意见。I期的小细胞肺癌的手术效果优于同步放化疗，但这个结果是基于肺叶切除加上纵隔淋巴结清扫，如果只是楔形切除术，能否达到上面的效果尚不能明确。

吴一龙医生：

目前该患者术后是否需要加入放疗？

潘燚医生：

因为该患者纵隔淋巴结不排除有转移，所以我会考虑加上同步放化疗。

朱慧医生：

在明确纵隔淋巴结有转移之前，我不建议行预防性放疗。原发灶已经切除，不需要放疗。原先对侧的肿瘤也已经切除，淋巴结也做了系统的清扫，也不需要加入放疗。

刘学文医生：

如果纵隔淋巴结采样阴性，我不建议做放疗。但现在肺门和纵隔淋巴结都不确定，我会对纵隔淋巴结区域进行照射治疗。

吴一龙医生：

如果选择放疗，那放疗靶区怎么选？

刘学文医生：

我会选择右侧肺门，4R组淋巴结区域，隆突下淋巴结。当然最好结合纵隔镜和PET/CT检查结果来决定放疗的范围。

吴一龙医生：

如果术中冰冻可以明确是小细胞肺癌，目前的标准治疗是肺叶切除加上肺门纵隔淋巴清扫。对于I-II期的小细胞肺癌手术后的5年生存率在50~60%，预后比不手术的患者好。虽然这些证据来自于回顾性研究，在纳入患者时可能会有选择性偏倚，纳入了一些肿瘤偏小的或者偏外周的患者，但是这些证据也可以给我们临床治疗一些参考。

按照指南，该患者目前的治疗方式不是一个标准的治疗，不过考虑到该患者之前已经做过肺叶切除手术，现在如果按照标准治疗再做一个肺叶切除，那两个肺叶的切除可能会对患者的肺功能有影响，所以该患者只做肺部的楔形切除也是可以理解的。

关于选择肺叶切除还是肺段切除，最强的证据是来自刚刚发表在Lancet上JOCG0802的研究^[1]，该研究有两个终点指标：EFS和肺功能改善的程度。在EFS上肺段切除的结果略微优于肺叶，但是它的肺功能没有改善。目前对于这个结果，大家的争论也很大。总结来说，该患者如果术前进行充分的准备，术后肺功能的影响应该不大，应该考虑肺叶切除术+纵隔淋巴结清扫。

问题2：此患者术后是否需要系统治疗？

A. 是

B. 否

C. 不确定

投票结果：

郭洪波医生：

对于该患者我考虑进行二次手术，行肺叶切除加上淋巴结清扫。可以考虑在术前完善PET/CT, MRI检查，评估患者的颅脑和全身情况。对于小细胞肺癌，目前没有特别好的系统治疗手段，应该首选手术，而且是做肺叶的手术，手术能够提高患者的预后。JCOG0802研究纳入的是I期的肺腺癌患者，肺腺癌患者预后比较好，因此不符合该患者，所以肺段可以不用考虑。

刘学文医生：

对于该患者，我觉得进行二次手术是有一定的风险的。该患者左侧肺叶切除时已经做过纵隔淋巴结清扫，可能会对二次手术的淋巴结清扫造成困难。二次手术对患者造成的创伤很大，而且对患者的获益程度目前还不清楚。我认为可以对患者进行PET/CT和头颅MR检查排除全身转移和纵隔淋巴结转移。然后对该患者的纵隔淋巴结进行局部放疗，放疗对患者的创伤小很多。

吴一龙医生：

如果所有检查结果显示没有复发转移，你觉得是否需要加上放疗？

刘学文医生：

因为现在放疗对肺功能的影响很小，所以即使PET/CT显示纵隔淋巴结没有代谢，我也会进行纵隔淋巴结照射，但原发灶区域可以不做。

朱慧医生：

如果是N0的患者，我不建议做淋巴结的预防照射，我是建议做4~6个周期的全身的系统治疗。

潘燚医生：

我也不建议做纵隔淋巴结的预防照射，虽然现在纵隔淋巴结的情况未知，但是如果完善了PET/CT检查阴性之后，我们是不需要做任何放疗的，包括纵隔淋巴结和原发灶。我建议加上系统性全身治疗。

乔贵宾医生：

如果患者当时做了肺叶切除加淋巴结清扫，术后分期为Ia期，大家是否考虑系统治疗？

朱慧医生：

小细胞肺癌的治疗，不管是广泛期还是局限期，化疗的地位是最重要的，我认为是肯定要做4~6个周期的全身化疗，如果耐受性好可以做6个周期的化疗。

吴一龙医生：

对于该患者的后续治疗有二次手术，有区域性的局部放疗，还有系统性全身化疗，我们应该考虑哪一种？对于早期的小细胞肺癌手术后加上了全身的治疗，它的5年生存率可以提高20%左右，因此全身化疗是非常重要的。该患者的肿瘤Ki67大于90%，细胞分裂的指数非常高，因此建议给该患者做4个周期的化疗。二次手术对患者的创伤很大，不考虑二次手术。另外如果PET/CT的代谢是阴性的，同时没有看到淋巴增大，不需要进行预防性放疗。

问题3： 是否术后建议预防性全脑照射？

A.是

B.否

C.不确定

投票结果：

潘燚医生：

我不建议预防性全脑照射，因为I期小细胞肺癌脑转移的发生率比较低，大约在6%-10%之间。而且预防性全脑照射对大脑的认知功能有损害，所以我建议全脑放疗可以推迟。

吴一龙医生：

现在放疗科是不是有一种新技术可以做到海马保护？

朱慧：

之前我曾做过一项回顾性研究，纳入T1-2N0的进行了脑预防照射的小细胞肺癌患者进行分析，结果表明：T1-2N0M0的小细胞肺癌患者的脑转移发生率不到10%，对这样的患者进行全脑预防照射没有带来生存获益。因为该患者目前还不能明确是否有纵隔淋巴结转移，所以发生脑转移的风险增大。另外，这位患者比较年轻，只有67岁。现在使用Tomo技术进行预防性全脑照射，可以利用MRI和CT双定位对海马进行保护，可以把对认知功能的损害降到最低，所以我建议预防性全脑照射。

刘学文医生：

我选的是不确定。我觉得目前该患者纵隔淋巴结转移情况未明确，需要进一步完善检查，再决定后续的治疗。我觉得如果考虑预防性全脑照射，那应该先对纵隔进行放疗。如果纵隔不进行任何处理，那我也不建议行全脑放疗。

陈华林医生：

I期小细胞肺癌发生脑转移的概率较低，我们没有必要冒着那么大的风险做脑部放疗，因此我也不建议使用预防性全脑照射。另外对于该患者的原发灶我们没有看到肿瘤复发，我也不建议进行局部放疗。

涂海燕医生：

如果该患者的纵隔淋巴结发生了转移，您是否考虑使用预防性全脑照射？

陈华林医生：

如果已经有纵隔淋巴结转移，我会按照局限期小细胞肺癌的指南先给这位患者做同步放化疗，后面再做预防的全脑放射治疗。

李杰医生：

结合该患者前后两次的CT对比，该患者的肿瘤倍增时间不是特别高，所以它的肿瘤生长速度比较慢，恶性程度比较低。我不建议进行预防性全脑照射。

吴一龙医生：

对于广泛期的小细胞肺癌经过治疗的完全缓解的患者，之前认为全脑照射可以给患者带来生存获益，但是最近的结果恰好与其相反，因此是否真的需要全脑放疗目前还处于争论之中。对于全脑放疗的海马保护技术目前也有很多争论。因此，考虑到该患者的肿瘤直径很小，不到1cm，纵隔淋巴结阴性，肿瘤的复发转移风险较低，我们可以暂时不需要预防性全脑放疗。

△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认

MDT小结

建议该患者术后完善全身系统化疗，同时完善PET/CT检查，根据纵隔淋巴结情况考虑术后纵隔淋巴结引流区域放疗。不建议I期小细胞肺癌患者进行预防性全脑照射。

本期讨论专家

主持人：

涂海燕广东省人民医院广东省肺癌研究所

大会诊专家：

吴一龙广东省人民医院广东省肺癌研究所

肿瘤内科：

陈华林广东医科大学附属医院

陈曦中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院

崔久嵬吉林大学第一医院

胡艳萍湖北省肿瘤医院

兰海涛四川省人民医院

刘安文南昌大学第二附属医院

刘雨桃中国医学科学院肿瘤医院

卢凯华江苏省人民医院

涂海燕广东省人民医院广东省肺癌研究所

王媛媛南方医科大学南方医院

郑迪上海市肺科医院

周彤常州市肿瘤医院

胸外科：

郭洪波山东省肿瘤医院

胡祎中山大学肿瘤防治中心

乔贵宾广东省人民医院

佘科霖湖南省人民医院

王成兰州大学第二医院

放疗科：

李杰山西省肿瘤医院

刘学文中南大学湘雅三院

潘燚广东省人民医院广东省肺癌研究所

朱慧山东省肿瘤医院

病理科：

颜黎栩广东省人民医院

影像科：

李景雷广东省人民医院

（*学科专家按姓氏拼音首字母排列）

参考文献

[1] Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022;399(10335):1607-1617. doi:10.1016/S0140-6736(21)02333-3

文稿整理 | 揭光灵（广东省肺癌研究所）

指导 | 董嵩（广东省肺癌研究所）

责编 | Icy

来源声明

以上信息转自CTONG官方微信平台

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中国胸部肿瘤大会诊第三场（下篇）：早期小细胞肺癌的术后治疗​

中国胸部肿瘤大会诊第三场（下篇）：早期小细胞肺癌的术后治疗