首页 > 文章详情

中国胸部肿瘤大会诊第三场（上篇）：IIIa期免疫辅助治疗后ctDNA阳性病例的处理

2023年04月06日

编译：肿瘤资讯

来源：CTONG

在2021成功举办“广东大会诊”的基础上，为了汇聚更大范围内的专家智慧，更广泛地推广肺癌多学科专家诊疗模式，广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组(GACT/CTONG)牵头，于2022年2月起组织开展“中国胸部肿瘤大会诊”活动。我们邀请全国各地胸部肿瘤治疗领域各专业专家组成会诊决策团队，每个月定期针对有代表性的肺癌疑难病例进行多学科会诊，集众人智慧之利剑，拾循证医学之护盾，为中国肺癌诊治攻坚任务贡献力量。

本场大会诊病例

病例介绍

▶病史概要

患者，男，36岁，PS=0分，否认吸烟史，否认肿瘤家族史；

主诉：右下肺腺癌术后11个月，辅助免疫维持治疗中。

现病史：2021年6月于外院检查发现右下肺肿物，进一步完善检查，2021-6-24 PET/CT：右肺下叶前基底段1.7×2.0cm结节，代谢活性增高（SUVmax 5.3），考虑周围性肺癌。全身其余部位FDG-PET显像未见异常。

2021-6-25 头颅MR平扫(外院、未获取)：未见异常。遂于2021-6-29（外院）行单孔胸腔镜下右下肺癌根治+胸腔粘连烙断术，术后病理提示：1、（右下肺）浸润性腺癌（腺泡生长方式约占50%，乳头状生长方式约占45%，微乳头状生长方式约占5%）；2、肺切缘、支气管切缘：阴性；3、淋巴结清扫：7组(5/7)、8组(1/1) 、11M组(2/3)、12组(4/4)淋巴结见癌转移、2+4组、9组、11组、13组淋巴结未见癌转移。NGS检测结果见表1，PD-L1 1-2%。术后分期 pT1bN2M0 IIIa期，EGFR,ALK野生型。

表1 原发灶NGS检测结果

2021-7-20到2021-9-22行辅助化疗：培美曲塞+卡铂 4个周期

2021-10-13至今免疫维持：Atezolizumab 10个周期；术后定期行CT检查及ctDNA监测随访，胸部CT未见肿瘤复发（图1） ,第11个月ctDNA提示阳性（表2）。

图1 .

2022年5月复查胸部CT，手术残端（A）、左上肺叶小结节（B）、左下肺背段小结节（C）

表2 术后ctDNA监测

病史小结

青年男性，右肺癌术后（腺癌，pT1bN2M0 IIIa期；术后辅助治疗：培美曲塞+卡铂4周期，Atezolizumab维持至今，术后CT随访未见复发征象。术后第11个月ctDNA阳性，诊疗时间轴见图2。

▶诊治时间轴

图2 .诊疗时间轴

病史补充

颜黎栩医生：

该患者行右下肺肿物切除，组织学类型为浸润性腺癌，分级微乳头和乳头生长方式两者超过20%，按照2021版的WHO诊断标准为III级肺腺癌；微乳头和乳头生长方式比腺泡状的更易发生淋巴结转移，因而可见术后发现多组淋巴结转移，和组织学分级相符合，具有高危的生长方式。

李景雷医生：

术后3次CT均可见磨玻璃结节，较纯，至今未有这类型结节为转移性的证据，考虑为良性病变，排除转移。

病例讨论环节

问题1：结合此病例，您是否建议HER2 20ins突变患者术后按Impower-010模式辅助治疗？

A.是

B.否

C.不确定

投票结果：

郑迪医生：

根据IMpower010模式，真正有获益的是PD-L1大于50%的患者，本次讨论的患者的PD-L1低表达、仅有1-2%，同时携带HER2突变，虽然IMpower010未排除EGFR/ALK阳性患者，但综合PD-L1的因素后可以发现EGFR/ALK阳性的患者是没有获益的。因而对于这个患者是否能从术后atezolizumab辅助治疗中获益我持怀疑的态度。我认为目前缺乏证据去支持携带HER2突变的患者采用IMpower010模式。

吴一龙医生：

那你认为化疗的作用呢？

郑迪医生：

化疗肯定是需要的，但我不认为免疫治疗可获益，根据MRD状态来估算DFS仍然牵强，因为IMpower010的DFS基于影像学；在晚期患者发现ctDNA检测可提前影像学2-3月发现进展，基于此推断的话，这个患者在第11月出现MRD阳性，IMpower010对照组化疗的DFS约为35月，远远长于这个患者的11个月，因而我仍然认为这个患者没有从atezolizumab辅助治疗获益。

潘燚医生：

我选择否，HER2 20ins的晚期患者接受免疫治疗的有效率很低，回顾性研究提示只有0-5%，而化疗的有效率大概35-40%，因而这个患者应该可以从辅助化疗获益，但免疫治疗模式则无效。

胡艳萍医生：

我选择不确定，Keynote 091和IMpower010均提示术后免疫辅助治疗可以延长DFS，但缺乏HER2 20ins的数据；借鉴EGFR/ALK 阳性的患者大部分无法从免疫治疗获益的事实，加上这个患者HER2 突变的丰度较高，超过60%，因而未有相关数据支持的情况下，我不会把IMpower010模式作为常规推荐，我可能先用辅助化疗。

刘安文医生：

我选择是，IMpower010缺乏HER2突变患者能否从atezolizumab辅助治疗获益的数据，该研究纳入超过40例EGFR阳性的患者，PD-L1＞1%的那部分是可以获益的，数据比较少、缺乏统计学意义，需要更多的证据来证实或者推翻这个结果；虽然晚期HER2接受免疫治疗的有效率比较低，但当患者有了免疫辅助治疗的选项以后，IMpower010模式对他来说也不会错。

王成医生：

我选择不确定，IMpower010对PD-L1高表达的患者疗效更佳，HER2 20ins是一个驱动突变，文献报道这部分晚期或转移性患者采用波奇替尼效果可能更好，虽然国内尚未获批，但在有正规购买渠道的地区是否还是值得尝试?当然化疗仍然是基础选择。

朱慧医生：

这个患者术后辅助化疗是必须的；术后辅助放疗方面，可见多个淋巴结转移，2、4区清扫彻底、均未见淋巴结侵犯，不具备术后辅助放疗的指征。患者虽然分期比较早，但术前PET未见淋巴结转移、术中清扫术后病理确定转移，说明患者可能是较高危、未来可能很快出现复发转移的，这种情况下可赞成患者行术后辅助化疗。而HER2 20ins的检出对免疫治疗疗效有负面的影响，所以我选择不确定。

李杰医生：

是否术后辅助放疗我同意朱慧医生的意见，补充一点，术后病理发现多站淋巴结转移，清扫彻底，而上二站淋巴结阴性，辅助放疗意义不大。该患者辅助化疗结束后约半年出现ctDNA阳性，提示复发转移的风险较大，这是一个全身性的问题，因此我主张考虑系统治疗。我选择否的考虑是这个患者携带驱动突变，虽然缺乏大型研究证据提供HER2突变对免疫治疗的疗效，但携带驱动突变的患者总体接受免疫治疗效果不佳，我主张把化疗或者更新的对HER2这个靶点有效药物放在前面。

王媛媛医生：

我选择是，我同意刘安文医生的意见，

IMpower010未有排除EGFR突变的患者，另外PD-L1＞1%的患者也可获益，是否包括HER2突变我不太清楚；另外Keynote 091的研究也看到EGFR突变患者从辅助免疫治疗获益。虽然PD-L1＞50%的患者获益更明显，但对于PD-L1＞1%的患者使用免疫治疗也是合理的。这个患者似乎疗效不佳，但对于其他HER2突变的患者采用辅助免疫治疗的也是一个可选择的治疗方案。

郑迪医生：

I IMpower010中在EGFR突变的患者筛选获益的人群，PD-L1其实还是决定因素，也就是PD-L1阴性的EGFR突变人群依然无法获益；再根据PD-L1表达来看，PD-L1 1-49%的患者无法获益，PD-L1＞50%的才能获益，符合晚期患者中的研究结果。综合这个患者目前的情况，无法看到他从辅助atezolizumab治疗获益。

涂海燕医生：

我支持郑迪医生的观点，首先IMpower010呈现的生存曲线可以看到PD-L1＞50%的患者获益最显著，而1-49%的患者则无法获益；其次HER2突变的患者采用免疫治疗是否有效的问题仍然有争议，部分患者治疗后获益持续一段时间，在2021 年发表于JTO的文章提示，接受免疫联合化疗的有效约50%，PFS达6个月，但缺乏数据提示不同HER2亚型的区别，比如20ins和非20ins之间的是否接受免疫治疗后疗效有差别。

卢凯华医生：

我选择不确定，但我赞成郑迪医生的意见。选择不确定的原因是目前缺乏支持HER2 20ins患者接受辅助免疫治疗的疗效数据；根据郑迪教授的分析，的确是在PD-L1高表达的人群中接受辅助免疫治疗的获益显著，而这个患者PD-L1是低表达的。

吴一龙医生：

选择免疫治疗或者化疗均具备其合理性，美国FDA根据IMpower 010批准的适应症是PD-L1阳性II-III期病人，因此这个患者采用辅助atezolizumab是可以的。郑迪教授分析也是对的，获益人群是受PD-L1阳性程度所决定，面对类似的病例，在其它全球专家的讨论中也是偏向于在PD-L1＞50%的患者采用辅助免疫治疗，这是从更精准的角度来选择。

这个病例特殊的地方在于携带HER2 20ins，IMpower 010和 Keynote 091针对EGFR/ALK阳性亚组进行校正后，发现这部分患者的确无法从免疫辅助治疗获益，但这个患者又不是携带传统的、可靶向治疗的驱动基因变异，因而不能直接套用两项临床研究的分析结果。

目前存在一些回顾性研究的证据，包括MSKCC以及我们肺研所都进行了较大数量相关病例的整理，同时得出的结论是HER2突变的患者PD-L1表达低、TMB及CD8+T淋巴细胞浸润程度均较低，因而免疫治疗并未给这部分患者带来获益，从这个角度HER2 20ins类似于EGFR/ALK。从更精准的角度，我也不建议患者采用atezolizumab辅助治疗，支持郑迪医生。

问题2：结合患者术后辅助化疗及免疫治疗前2次ctDNA均为阴性，您认为患者是否从辅助治疗中获益？

A.是

B.否

C.不确定

投票结果：

郑迪医生：

今天吴院长选择的病例的确具有挑战性。ctDNA两次阴性我认为不一定是获益的标志，原因是大部分早期肺癌术后ctDNA检测都是阴性，当然也取决于我们采取什么技术和panel；两次ctDNA阴性还不足以说明化疗或免疫治疗获益，评价辅助治疗是否获益应看是否降低或者推迟复发，这个患者在术后11个月就出现MRD阳性，参考晚期ctDNA的监测，假如ctDNA比影像学提前6个月，也就是这个患者DFS为17个月，实际上也是比IMpower 010对照组的35个月DFS短。因此这个患者没有获益。

王成医生：

我选择是，这个患者接受免疫治疗作为辅助维持近1年的时间才复发，实际是有效的。根据既往的研究，包括广东省肺癌研究所发表的在Cancer Discovery的文章 ^[1]、以及DYNAMIC研究^[2]、LUNGCA-1^[3]研究提示MRD的监测对疾病复发有提示作用。这个患者前期MRD阴性不意味着一定不会转阳，只能说前期治疗有效，后期MRD转阳提示复发。MRD早于影像学发现复发的时间在80-200天之间。因而我想在分子病理学时代，传统的疗效指标如SD、PD等受到挑战，是否需要根据既往这些结果进行修正采用分子进展、分子疗效评估的概念。

涂海燕医生：

那请问王医生是否认为目前ctDNA检测可以作为肿瘤治疗的监测方式?

王成医生：

传统影像学的监测手段不能丢弃，在肺研所的研究中，MRD的阴性预测水平达到96%，且接受辅助治疗无获益，这个结果从治疗和疾病监测两方面都改变了格局，基于此我会建议患者在术后12-18个高复发的时间范围做MRD监测。当然目前市场也存在液体活检质量监控的问题，需要我们辨别，避免给患者误判。

郭洪波医生：

根据我手术的经验，这类患者相对于未接受化疗的，术后1年内会出现明确的影像或者分子复发，所以这个患者DFS至少是获益的。患者行液体活检监测是值得建议的。肺研所的研究我很感兴趣，其中一个疑问是，术前肿瘤是shedding还是non-shedding。这个患者术前PET未见淋巴结转移，术后病理却提示转移，是否可能归类non-shedding；而在另外一种术前影像学可见多站淋巴结转移、术后需要加放疗的患者，术后ctDNA监测大概率是阳性的，是否这一种是shedding的代表。目前判断复发的方式依然是影像学检查，ctDNA的监测可以提前发现复发，好处在于可以让患者后续进行更为密切的影像学随访、或者调整辅助治疗方案。补充前面第一个问题，我选择否，因为在IMpower 010的ctDNA分析中，实际上术后基线ctDNA阴性的患者没有从辅助免疫治疗获益。

卢凯华医生：

术后病理发现多组淋巴结转移，而术前PET并未看到，是否代表患者肿瘤活性较低？因而导致术后两次ctDNA监测均阴性?也就因而无法认为基于ctDNA阴性的状态来判断免疫辅助治疗是否获益的问题?这是我想请教吴教授的问题。

吴一龙医生：

针对卢医生的问题，术前未见淋巴结转移但病理提示转移的情况，其专业术语是偶然性N2，90年代法国做的研究提示这部分患者5年生存率相当于II期的患者，预后较好，不同于传统认为的N2。这也是外科医生主张术中淋巴结清扫的原因，可以达到发现影像学未见的淋巴结转移的目的，进行准确的分期。

这个患者术后行辅助化疗和免疫治疗是标准治疗策略，第11个月出现MRD阳性提示存在影像学进展的高危因素，既往研究较为一致的结论是MRD阳性提示疾病会复发，只是提前发现时间有长有短。偶然性N2患者中位复发时间大约18个月，ADJUVANT设计术后服用靶向药物2年也是为了覆盖这里的18个月。这个患者的11个月实际上达不到我们要求的总体18个月，意味着辅助化疗和免疫治疗带来的获益不明显。王俊院士的研究 ^[2]告诉我们做MRD检测的时间，中国医学科学院高树庚教授的研究 ^[4]、四川大学刘伦旭教授的研究 ^[3]、及我们最近发表在Cancer Discovery的研究 ^[1]这三个研究共同的结论是MRD阴性的患者接受辅助治疗没有获益。国际上的研究依然支持这个结论。

IMpower 010研究看起来似乎有所不同，但实际上它采用的是ctDNA检测技术，不同于MRD检测技术。假如采用MRD检测技术下，包括2017年TRACERx研究、我们的几项研究、其它癌肿的研究都提示基于更新技术来检测的MRD阴性的患者生存延长，且未能从辅助治疗获益。但这些都是回顾性的推测，我们需要前瞻性的研究来确认这个观点。总的来说MRD阴性的患者无法从辅助治疗获益。第二方面，既往辅助化疗给所有患者带来5%的生存获益，在驱动基因阳性患者辅助化疗的作用有所减弱甚至带来坏处，在今天这个时代EGFR突变的患者辅助化疗的地位需要更多研究来确定，是否仍然是标准？我想强调的是，MRD检测技术和ctDNA检测不同，MRD阴性的患者未能从辅助治疗获益，也需要更多前瞻性研究确认。

问题3：患者最新复查MRD提示阳性，您建议下一步治疗？

A.继续维持Atezolizumab治疗直至16个周期或影像学复发

B.建议更改治疗方案

C.不确定

投票结果：

王媛媛医生：

MRD阳性患者容易复发，干预方式却缺乏数据。目前依然仅能根据影像学复发情况来决定下一步治疗，因而我们需要更多的关于MRD阳性如何干预的研究。

涂海燕医生：

患者CT见大致同前，那您认为下一步治疗是?

王媛媛医生：

我希望此时联合或者改用效果更强的药物，但目前缺乏相关的循证医学的证据。因而还是维持原方案，等待影像学进展。另外除了胸部CT检查，还需要排除其它部位的转移，如血液MRD无法体现颅内转移的状况。或许可以考虑PET/CT或者头颅MR。

陈曦医生：

我同意王医生的见解，类似于临床上肿瘤标志物CEA等，我们缺乏经验和数据来指导如何根据这些标志物的变化来选择干预方式。所以我也选择A。

朱慧医生：

根据您刚才的解读，MRD阳性患者应该进行干预的，从阴性转阳性说明治疗已经效果不明显，如果阳性转阴再进行动态调整。实际上MRD阳性也会给患者和医生都带来心理压力，所以我还是选择更换方案。

刘安文医生：

我选择不确定。我会给患者说明，进一步行PET/CT看其它部位是否存在复发转移，无复发转移则先观察和等待，毕竟针对HER2突变在国内仍然缺乏比较好的药物。

卢凯华医生：

MRD阳性预测价值是接近100%，提示疾病复发，和肿瘤指标如CEA不是一样的概念，临床上不允许我们等待，需要马上干预。

胡艳萍医生：

我选择不确定，免疫维持治疗我首先存疑；另外MRD阳性虽然提前发现疾病复发，但我还是要先明确其它部位的复发转移；另外和肿瘤标志物类似，通过观察来看疾病的情况。基于MRD阳性进行干预、判断治疗疗效的证据还是很缺乏。

刘学文医生：

我选择A，根据MRD阳性状态选择什么干预方案尚不明确，比如化疗的效果在这个患者不确定，靶向治疗疗效也不明确；若是停下免疫治疗，等待复发后按照IV期的模式进行治疗似乎不合理。因而现有证据没有看到影像学复发、更好的干预方式也未知的情况下，我选择继续用药。

陈华林医生：

我选择不确定。因为这个年轻的患者有偶然性N2，其PD-L1低表达、携带HER2 20ins、MRD阳性等都无法明确其可以从辅助免疫治疗获益，我会建议患者完善全身检查和头颅MR，在影像进展后再考虑其它。

崔久嵬医生：

MRD阳性的意义是决定是否进行干预，使患者有所获益；另外则根据MRD动态状态来提示去明确全身其它部位的转移情况。

吴一龙医生：

如果问你下一步如何处理，你怎么解答?

崔久嵬医生：

我选择不确定，因为我们尚缺乏足够的循证医学证据，我更偏向患者做动态的MRD监测，根据其状态来决定是否进行全身性的检查明确转移状态。

郑迪医生：

我也选择不确定，因为缺乏靶病灶无法评估疗效，也缺乏有效的干预方法。

吴一龙医生：

停下来观察?

郑迪医生：

是的。后续还可以参加针对HER2突变的临床研究。

吴一龙医生：

我们需要给患者一个明确的答案。治疗过程MRD转阳性，提示前面的免疫治疗已无效，所以应该停下这个治疗，也避免副作用；目前明确的是MRD阴性的价值，不明确的是如何看待MRD阳性的患者、及转阴或者转阳后如何处理；治疗后转阳是要进行干预的，但治疗中转阳是否干预还是未知的。另外干预方式也是未知，针对MRD所提示多种突变，包括其它非HER2突变的基因如何干预也是不明确的。现在正在开展的临床研究可以去回答这些问题。因此现在可以停下来观察，等影像学有病变再决定下一步治疗。

△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认

MDT小结

停用免疫治疗，进行全身影像学检查，如明确转移部位，给予下一步抗肿瘤治疗方案；如未见肿瘤转移，继续影像复查和ctDNA监测直至发现明确的转移病灶。

本期讨论专家

主持人：

涂海燕广东省人民医院广东省肺癌研究所

大会诊专家：

吴一龙广东省人民医院广东省肺癌研究所

肿瘤内科：

陈华林广东医科大学附属医院

陈曦中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院

崔久嵬吉林大学第一医院

胡艳萍湖北省肿瘤医院

兰海涛四川省人民医院

刘安文南昌大学第二附属医院

刘雨桃中国医学科学院肿瘤医院

卢凯华江苏省人民医院

涂海燕广东省人民医院广东省肺癌研究所

王媛媛南方医科大学南方医院

郑迪上海市肺科医院

周彤常州市肿瘤医院

胸外科：

郭洪波山东省肿瘤医院

胡祎中山大学肿瘤防治中心

乔贵宾广东省人民医院

佘科霖湖南省人民医院

王成兰州大学第二医院

放疗科：

李杰山西省肿瘤医院

刘学文中南大学湘雅三院

潘燚广东省人民医院广东省肺癌研究所

朱慧山东省肿瘤医院

病理科：

颜黎栩广东省人民医院

影像科：

李景雷广东省人民医院

（*学科专家按姓氏拼音首字母排列）

参考文献

1. Zhang JT, Liu SY, Gao W et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov 2022; F1-F12.

2. Chen K, Zhao H, Shi Y et al. Perioperative Dynamic Changes in Circulating Tumor DNA in Patients with Lung Cancer (DYNAMIC). Clin Cancer Res 2019; 25: 7058-7067.

3. Xia L, Mei J, Kang R et al. Perioperative ctDNA-Based Molecular Residual Disease Detection for Non-Small Cell Lung Cancer: A Prospective Multicenter Cohort Study (LUNGCA-1). Clin Cancer Res 2021.

4. Qiu B, Guo W, Zhang F et al. Dynamic recurrence risk and adjuvant chemo

文稿整理 | 郑媚美（广东省肺癌研究所）

指导 | 董嵩（广东省肺癌研究所）

责编 | Icy

来源声明

以上信息转自CTONG官方微信平台

-End-