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中国胸部肿瘤大会诊第六场（上篇）：可疑骨转移肺腺癌患者的治疗选择

2023年04月06日

编译：肿瘤资讯

来源：CTONG

在2021成功举办“广东大会诊”的基础上，为了汇聚更大范围内的专家智慧，更广泛地推广肺癌多学科专家诊疗模式，广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组(GACT/CTONG)牵头，于2022年2月起组织开展“中国胸部肿瘤大会诊”活动。我们邀请全国各地胸部肿瘤治疗领域各专业专家组成会诊决策团队，每个月定期针对有代表性的肺癌疑难病例进行多学科会诊，集众人智慧之利剑，拾循证医学之护盾，为中国肺癌诊治攻坚任务贡献力量。

本场大会诊病例

病例介绍

▶病史概要

患者，女，42岁，，PS=0。

患者2013年1月发现双肺多发占位，定期复查。

2021-9-27于外院在全麻下行单孔胸腔镜下右肺上叶+下叶楔形切除术+胸膜粘连烙断术。术后病理结果：右肺上叶结节1：肺泡上皮非典型腺样增生伴癌变为原位癌，点灶伴间质浸润；右肺下叶结节2：肺泡上皮非典型腺瘤样增生，灶区癌变为原位癌；右肺上叶结节3：原位腺癌伴点灶微小浸润；右肺上叶结节4：肺泡上皮非典型腺瘤样增生。

图1. 胸部CT动态观察

A 2013-01-09; B 2019-09-26; C 2021-07-26

2021-9-9全身骨扫描（图2）：1.颅顶部异常显像剂分布增高，结合患者病史，考虑转移可能。2.另CT所示多个椎体，多根肋骨、胸骨、锁骨、双侧肩胛骨高密度灶。此次骨扫描片未见明显异常。

图2. 2021年9月骨ECT，可疑颅顶转移

2021-09-27在全麻下行单孔胸腔下右肺上叶楔形+下叶楔形切除术

▶术后病理示：

右肺上叶结节1：肺泡上皮非典型腺样增生伴癌变为原位癌，点灶伴间质浸润；免疫组化：PD-L1：TPS评分约小于1%；

右肺下叶结节2：肺泡上皮非典型腺瘤样增生，灶区癌变为原位癌；

右肺上叶结节3：原位腺癌伴点灶微小浸润；

右肺上叶结节4：肺泡上皮非典型腺瘤样增生。

2021-10-8二代测序（NGS）检测见表11-1（26基因）：

2021-10-25PET/CT：“右肺腺癌术后”复查：1.右肺上叶及右肺下叶、右侧胸壁呈术后改变。2.双肺、双侧叶间胸膜多发亚实性结节，代谢轻度增高，多考虑为恶性病变（多灶性肺癌可能）。3.全身多发成骨性骨质破坏。部分代谢轻度增高，考虑为多发骨转移瘤。

2021-11-9术后胸部CT（图3）：1.右肺上下叶术后改变，术区链状致密影、条片影，并周围条索，临近胸膜牵拉增厚，建议复查。2.双肺弥漫非实性结节，考虑恶性，对比2021-9-26变化不明显。3.全身多发骨质破坏，考虑骨转移，请结合骨扫描。4.子宫密度欠均匀，双侧附件区肿块。5.甲状腺密度不均。

图3. 2021年11月胸部CT示余肺内结节

外院诊断为：右上肺腺癌pT1aN0M1c（双肺，多发骨）IVb期，于2021-11-12至2022-01-21予“贝伐珠单抗400mg,d1+培美曲塞750mg,d2+奈达铂100mg,d3”方案化疗4程。并予伊班膦酸钠抗骨肿瘤治疗，后予“贝伐珠单抗+培美曲塞”方案维持2程治疗。

2022年4月为进一步诊治到昆明医大二附院MDT门诊，2022-04-13甲状腺功能、血糖、性激素正常，红细胞沉降率、狼疮抗凝物、免疫球蛋白+CRP+抗O+RF、碱性磷酸酶正常、磷脂综合征相关抗体、ANCA+GBM、ANA谱正常。

MDT门诊意见（胸外科、病理科、影像科、呼吸科、风湿免疫科、妇科、内分泌科、骨科）：已完善免疫及内分泌、骨密度等相关检查，建议暂不考虑免疫相关、内分泌相关性肿瘤，骨质变化不考虑肿瘤转移，诊断为：多原发性肺腺癌（原位癌）。诊疗意见：定期观察。

广东省人民医院周清教授会诊：考虑患者机体自身长期存在双肺多发结节（多原发），近年来变化不大，肿瘤增殖不活跃，建议患者以观察为主，暂不建议采用局部或全身治疗手段处理。

2022-5-20广州医科大学附属第一医院：全身骨显像、骨盆静态显像及骨盆、颈部 SPECT/CT 融合显像示（图4）：1、多个颈椎、胸椎、多个腰椎及其附件放射性不均，部分骨代谢轻度活跃；结合同机 CT及 2022-5-18 胸部CT，结合病史，考虑椎体多发骨转移。2、多根肋骨及双侧锁骨、双侧髂骨、骶骨内可见点片状高密度影，未见明显骨代谢活跃灶，结合病史，考虑骨转移治疗后改变。3、全身弥漫多发骨转移。

图4. 2022年5月骨ECT考虑全身多发骨转移

2022年7月患者因近期右肩部、右髋部疼痛不适就诊我院，2022-7-7胸部CT示：1.右肺上下叶部分切除术后改变。2. 双肺多发结节，对比2022-3-14部分结节略有增大（图5）。

图5. A 2022-03-14胸部CT，B 2022-07-07胸部CT，

箭头所示可疑增大肺结节

2022-7-6头颅MRI增强和上中腹部CT增强未见明显异常。进一步询问病史，患者自小骨发育不良，如今部分乳牙未换，MDT会诊，骨科建议手术（骨活检+病检）。

2022-7-15病检结果示：（左侧髂前上棘）见骨、骨髓、退变的软骨及玻变的纤维组织，未见肿瘤性病变。

▶诊疗时间轴

病史补充

颜黎栩医生（病理科）：

由于取不到患者当时手术时的病理切片，所以无法看到对应的病理图片，仅能通过病理结果的文字描述分析。右肺上叶结节1中出现三个独立的病理诊断（“右肺上叶结节1”肺泡上皮非典型腺样增生伴癌变为原位癌，点灶伴间质浸润），按照2021WHO肺肿瘤分类，非典型腺瘤样增生和原位腺癌这两个诊断名词是并列关系，为独立的疾病诊断，不出现在同一个标本或同一个结节中。这些诊断术语理论上不可出现在同一个手术标本，建议向手术时的医院借片病理会诊或申请病理诊断复核。对于该患者的病理结果中出现的三个诊断名词均有对应的病理诊断标准，需要病理科医生将所看到的病理切片从形态学转化为对它的认识，比如肿瘤细胞的生长方式是贴壁还是浸润？这需要病理科医生丰富的诊断经验。

吴一龙医生：

请问颜医生，2021WHO将肺癌分类更加细化，从病理科角度出发，分为原位癌与微小浸润性腺癌的临床意义是什么？

颜黎栩医生：

临床角度出发，原位癌与微小浸润性腺癌的生物学行为无差异，如果进行根治性手术切除，患者的十年无疾病复发时间和生存时间完全一样的，患者的治疗和预后无差异。从病理学角度出发，原位癌不存在浸润灶，微小浸润性腺癌存在浸润灶且浸润灶较小。

吴海军医生（影像科）：

分析患者术前CT（图7），从影像学角度出发，影像科医生可初步区分结节的性质。（右侧GGO呈圆形、＜3cm，考虑为AIS原位癌；左上肺GGO呈不规则、非圆形，考虑为AAH。）

图7. 术前胸部CT示双肺磨玻璃结节

患者胸椎、腰椎呈现多发的成骨性改变，双侧髂骨的病灶主要位于骨内膜下，成骨性改变（图8）。我认为可能性更大的诊断是POEMS 综合征（骨硬化性骨髓瘤）（图9）。

图8. A胸椎成骨性改变，B髂骨成骨性改变

图9.

图9 POEMS 综合征（骨硬化性骨髓瘤）的影像特征(A-C) X 射线上的骨硬化病变表现出多个、分散、大小不一和播散的“增厚斑块样”外观。左侧坐骨支病变的长径达到约 40 毫米（C） (D 和 E) 轴位 CT 显示骨硬化病变的清晰轮廓 (F 和 G) CT 重建矢状和冠状多平面图显示椎骨和骨盆中的各种播散性骨硬化。颅骨、肋骨和肩胛骨也有类似病变。

吴一龙医生：

请问吴医生为什么所有影像学检查结果均诊断为骨转移？

吴海军医生：

影像科医生主要基于原发肿瘤病史，如果患者患有原发肿瘤，骨内发现病变，可能性最大是发生骨转移。在临床实践中往往出于习惯性思维，考虑转移可能性最大。如果肺原发灶为早期腺癌，实际上转移可能性是比较小的。

病例讨论

问题1：原位癌或微浸润腺癌，您是否建议二代测序（NGS）？

A.是

B.否

C.不确定

投票结果：

周清医生：

我选择“是”。临床实践中发现，原位癌或微浸润腺癌虽然在体检早期被发现，我认为行NGS可帮助临床医生从分子生物学判断肿瘤是否存在驱动基因，生物学行为是惰性的还是非惰性的，可从驱动基因判断患者下一步趋势。

赵荆医生：

我同意周清医生的观点。患者后期如果出现复发，早期NGS检测结果对患者后期的治疗可起指导作用。如果患者后期出现新发病灶，明确新发病灶与原发病灶的NGS结果是否一致，有助于临床医生对患者下一步的诊疗做出判断。

邬麟医生：

我选择“不确定”。如果为孤立的原位癌，不建议NGS；如果为多原发，建议NGS，可起到鉴别诊断的意义。针对该病例，个人建议进行NGS，多原发除了影像学检查可判断，同时需要分子检测确认是否为多原发。

潘燚医生：

我选择“不确定”。如果为单发的病灶，不建议NGS，患者的预后非常好，NGS的指导意义不大；如果为多原发，NGS对于诊断是否为多原发具有指导意义的。

董嵩医生：

我选择“否”。该病例患者2013年已发现多发病灶，2013年至2021年病灶未发生变化。临床实践中发现，原位癌或微浸润腺癌患者早期手术后行NGS，但患者后期治疗并未使用到早期NGS结果，这类型患者生存时间较长，待患者出现新病灶或复发时，临床医生是否继续参考当时手术NGS结果还是继续完善新的检查，这是未知的。有经验的临床医生和影像科医生可以从影像学上判断多发病灶是否为多原发，NGS的指导意义不大且多个病灶行NGS检测的费用较高。所以我不建议行NGS。

李荣医生：

我支持董嵩医生的意见。NGS检测的目的是指导患者下一步的治疗处理意见，即使NGS检测结果提示不一样，对于原位癌或微浸润腺癌，临床医生一般也不建议患者行抗肿瘤治疗。所以，个人认为NGS检测意义不大，不建议行NGS检测。

杨彦龙医生：

在临床实践中仅存在单个病灶的患者比较少，患者行CT检查后均可发现肺内存在多个病灶，外科医生一般处理主要病灶，NGS检测可指导临床医生是否需要密切随访患者。该病例患者10年以来病灶未见明显变化，我不建议行NGS检测。临床上部分患者2-3个月后病灶实性成分增多，手术病理提示原位癌，但可通过NGS检测判断患者是否存在高危因素，若存在高危因素提示病灶比较活跃，建议患者随访间隔时间缩短到3-4个月。我认为这可能是NGS检测的价值。

刘哲峰医生：

我选择“不确定”，不确定是立刻行NGS检测还是在随访过程中再决定是否行NGS检测。个人不会在患者初诊影像学检查发现病灶时行NGS检测，若患者在随访过程中病灶发生变化时需要行NGS检测。

颜黎栩医生：

我补充一下，原位癌或微浸润性腺癌这两个诊断名词在病理学上只适用于手术切除标本且肿瘤完全取材。

张荣生医生：

该患者当时已行上叶和下叶楔形切除术，请问吴一龙医生，如果您是主刀医生，您会选择这样的手术方式吗？

吴一龙医生：

我会选择不行手术，患者已观察8年多了，病灶没有明显变化，做手术是一个非常差的主意。

胡毅医生：

我不建议行NGS。患者目前已诊断为原位癌或微浸润腺癌，原位癌归类为癌前病变，NGS检测价值不大。

问题2：对于肺多发微浸润癌，出现影像学骨（或其他器官）转移，建议：

A.结合病史，可诊断转移，按IV期肺癌全身治疗

B.密切观察

C.取骨（或相应器官）组织行病理学诊断

投票结果：

林劼医生：

问题2：对于肺多发微浸润癌，出现影像学骨（或其他器官）转移，我们如何处理？经过刚刚的讨论和梳理，目前现场的专家均不考虑A选项，但在临床实践中可能还是有临床医生会选择A。我们看看现场专家是如何考虑的。

刘哲峰医生：

我选择“密切观察”。第一，对于早期肺多发微浸润癌，出现骨转移的可能性较小；第二，患者目前已手术，手术病理提示多发微浸润癌，怀疑骨转移病灶存在密切观察的时机，无需过于积极干预。

吴海军医生：

患者术后已观察一年左右的时间，疑似骨转移病灶并未见明显改变，取骨组织行病理学诊断，多处取材可能会是比较好的选择。

李一辉医生：

该病例患者手术后病理提示微浸润癌，出现骨转移可能性较小，患者多次影像学检查提示骨转移，个人会建议患者取骨组织进行病理学诊断，明确是否出现骨转移。如果明确非骨转移，可减轻患者的心理负担。

董嵩医生：

临床医生一般通过两个或以上影像学检查、患者有无临床症状和患者有无骨折病史来判断骨转移，需与骨转移鉴别诊断还有其他许多临床少见的疾病。对于肺多发微浸润癌出现影像学的骨（或其他器官）转移的可能性非常小，取骨组织进行病理学诊断意义不大，临床实践中部分患者的部位不易行活检，个人建议密切观察，随访时间可先为三个月再到半年。

胡毅医生：

我选择取骨组织行病理学诊断。原发病灶与转移病灶的病理诊断并不一定一致，转移灶的形成有其独特的生物学行为，不能除外有无其他肿瘤转移的可能性。对于多原发肺癌，如果三个月内不明确转移病灶的诊断，可能会耽误患者的病情和影响患者的预后。

邬麟医生：

对于小于3cm的浸润癌且有气道内播散，出现影像学骨转移且为非成骨性改变，请问建议进行骨穿刺活检吗？临床实践中这类型患者很少行骨组织活检。指南推荐两个以上影像学检查可临床诊断骨转移，骨转移一般为临床诊断，非病理性诊断；PET/CT对于骨转移病灶呈高代谢，该病例的疑似骨转移病灶呈低代谢且成骨性改变，个人建议行骨组织活检。

吴一龙医生：

邬麟医生提出的这个问题可归为概率问题，对于肺多发微浸润癌，出现影像学骨（或其他器官）转移的概率比较小；对于浸润癌，出现骨转移的概率大幅度增加，这种情况大部分临床医生不会采取骨组织活检方式。该病例较特别，当时已经按照IV期肺癌进行抗肿瘤治疗，后面经过MDT会诊后停止抗肿瘤治疗，往往很多临床医生会按照IV期肺癌给予患者治疗，我们需要警惕，对于类似该病例的患者，临床医生应如何进行诊疗。

问题3：患者目前双肺多发结节，如何处理略增大结节？

A.继续观察

B.手术

C.根据驱动基因状况选择药物治疗

投票结果：

董嵩医生：

我建议手术，非立即手术。重点随访观察略增大结节，如果出现结节大小增大或结节密度增高的情况，增大结节与其他结节的性质不一定一样，我认为这类结节需要行手术治疗。

吴海军医生：

第八版TNM分期规范了结节的测量，对于磨玻璃GGO的测量，医生需在肺窗、1mm层厚CT的条件下进行测量，影像科医生的主观认识和阅片时操作均会对测量造成影响。我阅片后认为患者目前肺内结节稳定，并无结节略增大。

周清医生：

当时和林劼医生电话沟通会诊，我个人提到三个比较明确的建议：一是该患者为多原发癌非转移，二是骨转移不成立，三是建议患者目前观察。现在回顾患者的病史，骨穿刺活检证明，非骨转移。个人支持董嵩医生的意见，如果继续随访观察到病灶增大、密度增高，我同意下一步局部治疗。

林劼医生：

患者目前双肺多发结节，我们如何处理略增大结节？目前各位在座医生的共识为：继续观察，暂不予抗肿瘤治疗。经过三个问题的讨论，我们对该病例有了清晰的认识。现请吴一龙教授进行总结。

吴一龙医生：

第一个问题：原位癌或微浸润腺癌是否建议NGS？第一点，要思考NGS可给临床医生提供什么信息以及所提供的信息对患者治疗的作用。回顾患者病史，患者已行NGS检测且明确为多原发癌。如果未行NGS，我们临床医生是否可诊断为多原发癌，答案是可以的。从肺癌的发生规律和影像学角度来讲，纯的磨砂玻璃样结节（GGO）从肺泡上皮慢慢演变形成，与转移灶完全不一样，转移灶通过血道转移，肿瘤细胞生长，不会出现pureGGO。因此行NGS与不行NGS并不影响临床医生作出诊断。第二点，很多医生提出，NGS可指导下一步治疗。如果患者其中一个结节检出EGFR突变，随访观察过程出现新病灶，我们是否建议患者直接使用EGFR-TKI治疗？我们往往不会，所以从临床角度出发，NGS检测价值不大。但是目前我们对肺癌如何发生和演变的整个过程仍不清楚，从科研的角度，NGS检测价值较大，它可帮助临床医生了解病变开始时的分子状态，继续随访患者，可了解到肿瘤演化的规律。

第二个问题：对于肺多发微浸润癌，出现影像学骨（或其他器官）转移，我们如何处理？回顾患者病史，患者已行抗肿瘤治疗且治疗非常积极，三药联合且维持治疗加抗骨转移治疗。如果非必要进行治疗，不但患者需要承受药物的毒性作用，而且给患者后续治疗带来很多问题。在这种情况下，行骨（或相应器官）组织行病理学诊断是非常必要的，未明确病理的情况下建议不予患者治疗。

第三个问题：对于多原发癌的病灶，我们的处理原则是什么？患者为多原发癌，不可能使用一种治疗方法处理多原发癌，唯一可行的方法为观察。如果肿瘤明显增大或结节实性成分增加，我们可进行局部干预，以手术为主。

最后总结一句话：时间是最好的肿瘤科医生。

△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认

MDT小结

患者目前暂不予抗肿瘤治疗，继续随访观察。

吴一龙评述

这一病例的难点在于诊断：

1.GGO什么时候可下肺癌的诊断？尤其是需要干预的肺癌诊断？

2.不该出现的情况出现了，如何确定因果关系？

我曾经在一本书（乔贵宾曾伟生钟文昭主编：细支气管肺癌，2008）的序言中写道：“生物学史上有两个重要的研究模型奠定了现代遗传学的基础，那就是孟德尔的豌豆和摩根的果蝇。因其遗传性状的简单性和可重复性，至今仍为遗传学的重要研究工具。细支气管肺泡癌也可能成为肺癌研究领域中的果蝇，因它的系列形态学改变，如从不典型增生到原位癌再到浸润性癌是可见的，对这一过程进行从基础到临床的一些列研究，可能也会为我们揭示出肺癌的一些列奥秘”。今天，细支气管肺泡癌这一名词已经消失了，但其GGO过程，确确实实让我们了解了肺腺癌的发生发展过程何为临床决策提供很好的参考。

总体而言，GGO就是一个很惰性的癌前病变，它有可能是一辈子都不会转变为癌的。即使会转变，它也是有迹可循和可控的，这个痕迹，就是实性成分的变化。所以在讨论中我们说：时间是最好的肿瘤科医生。鉴于目前GGO的常见和多见，为了避免社会的恐慌，不管是影像科医生还是肿瘤科医生，对于纯的GGO，不要下肺癌甚至是可疑肺癌的诊断，只有在需要干预时候（如实性成分增多或短时间内增大），才下肺癌可疑的诊断；

对于原位癌即使伴有局灶微浸润，发生远处转移的几率极低极低。在这种情况下出现很严重的全身骨转移，尤其是成骨性转移，不管是经典的演绎推理或归纳推理，难于形成因果关系的逻辑推理，再这种情况下，除非活检证实，否则转移的诊断不能下，更不能因此而进行抗肿瘤治疗，还是那句话：时间是最好的肿瘤科医生。

追踪随访

定期复查，未做治疗。

会诊专家

主持人：

林劼昆明医科大学第二附属医院

大会诊专家：

吴一龙广东省人民医院广东省肺癌研究所

肿瘤内科：

胡毅中国人民解放军总医院

李荣南方医科大学南方医院

李一辉大理州人民医院

刘安文南昌大学第二附属医院

刘哲峰解放军医院第三医学中心

孙浩广东省人民医院广东省肺癌研究所

邬麟湖南省肿瘤医院

杨善兰大理州人民医院

张荣生大理大学第一附属医院

周清广东省人民医院广东省肺癌研究所

胸/肺外科：

董嵩广东省人民医院广东省肺癌研究所

杨彦龙汕头中心医院

放疗科：

潘燚广东省人民医院广东省肺癌研究所

赵荆华中科技大学同济医学院附属同济医院

病理科：

颜黎栩广东省人民医院

影像科：

吴海军广东省人民医院

文稿整理 | 杨明意（广东省肺癌研究所）

指导 | 董嵩（广东省肺癌研究所）

责编 | Icy

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以上信息转自CTONG官方微信平台

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