在2021成功举办“广东大会诊”的基础上，为了汇聚更大范围内的专家智慧，更广泛地推广肺癌多学科专家诊疗模式，广东省医学会肺部肿瘤学分会及广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协助组(GACT/CTONG)牵头，于2022年2月起组织开展“中国胸部肿瘤大会诊”活动。我们邀请全国各地胸部肿瘤治疗领域各专业专家组成会诊决策团队，每个月定期针对有代表性的肺癌疑难病例进行多学科会诊，集众人智慧之利剑，拾循证医学之护盾，为中国肺癌诊治攻坚任务贡献力量。
本场大会诊病例
01
病例介绍
▶病史概要
患者2022年8月发现右肺肿物（图1），2022-08-02行纤维支气管镜检查，免疫组化结果:LCA (-)，CAM5.2 (+)，CK7 (灶性+)，TTP1 (++)，CgA (+)，Sys (++)，CD56 (+++)，CK5/6 (-)，P63 (-)，P40|(-)，Ki67 (80%+)，CD99 (-)，PD-L1 (阴性试剂对照) (-) PD-L1 (22C3) (TPS:＜1%+)，PD-1 (MRQ-22) (-)。
图1. 原发灶未治疗时基线影像，AB 右肺原发灶；CD 肝转移灶
图2. 转移灶治疗2周期后影像，A、B 治疗前肺原发灶及肝转移灶；C、D 治疗后肺原发灶及肝转移灶
▶诊疗时间轴
02
病史补充
颜黎栩医生：
图4. 2022-08-02送检右B2活检病理
免疫组化CAM5.2胞浆呈颗粒状阳性，提示上皮来源恶性肿瘤，Ki67表达较高，80%肿瘤细胞TTF1核阳性，Syn和CgA两种神经内分泌标记均呈阳性，形态符合小细胞癌诊断，无其他非小形态表现。免疫组化结果：分型相关标志物：CAM5.2（+），Ki67（80%+），TTF1（++），Syn（++），CgA（+），CD56（+++），CK7（灶性+），CK5/6（-），P63（-），P40（-），34βE12（-），CD99（-），LCA（-）。免疫治疗相关标志物：PD-L1（阴性试剂对照）（-），PD-L1（22C3）（TPS：<1%+）；PD-1（MRQ-22）（-）（图5）。
图5. 2022-08-02送检右B2活检病理免疫组化结果患者NGS结果显示：EGFR L858R 突变丰度59.9%，同时存在RB1和TP53失活突变，结合患者为女性不吸烟者，推测患者可能为非小细胞形态转化为小细胞形态。
02
病例讨论
问题1：是否需要再次穿刺活检证实小细胞复合腺癌成分？
鲁畅医生：我选C不确定，穿刺活检需要考虑时间点和部位，患者同时存在肺和肝的病灶，肺的病灶可能需要重新评估风险，穿刺时间倾向于病灶进展或缩小后再活检。
郑燕芳医生：我选择B不需要，我认为该病人就是一个复合型的，不止有小细胞成分，首先CEA较高，其次具有EGFR突变，再穿刺对决策无影响，不必再穿刺给患者造成痛苦，目前重点在于治疗方案的选择，当前为免疫加EP方案化疗针对小细胞成分，小细胞成分应该会减少，而非小成分可能会占优势，所以要考虑后续治疗的选择，免疫加酪氨酸激酶抑制剂（TKI）会增加间质性肺炎的风险，我会选择将化疗药物更换为白蛋白紫杉醇这种既针对小细胞又针对非小成分的药物。
叶升医生：我选择A需要穿刺，小细胞和非小细胞肺癌治疗方案相差很大，小细胞肺癌EP+免疫达到SD，可能预示着患者预后较差，若再穿刺原发灶能证实一定比例非小成分存在，我个人坚持用完四周期EP化疗加免疫，然后再考虑是否加入TKI。
江冠铭医生：我选择A需要穿刺，我倾向于肺和肝都再做穿刺活检，以及血液NGS监测，来证实是单纯还是混合成分。
张海波医生：我选择A需要穿刺，患者女性不吸烟且存在EGFR突变，需要再穿刺原发灶确认是否有复合腺癌成分需要加TKI治疗[1]。
王芬医生：我选择B不需要穿刺，因为再穿刺结果不会影响患者目前的治疗方案的选择。
江冠铭医生：如果再穿刺没有小细胞成分而都是非小细胞成分，那么治疗会直接转用TKI而不用化疗。
潘燚医生：我选择A，对于小细胞来说用了EP化疗加免疫疗效仅为稳定(SD)，是比较反常的，此时更需要再穿刺去明确肿瘤成分，看是否需要转换治疗方案，但只建议穿刺原发病灶。
刘志刚医生：我选择A，但我选择原发灶和肝脏病灶都做穿刺，我遇到过原发灶和转移灶的病理类型是不一样的，治疗效果也不一致，应该明确目前治疗效果不理想的原因在哪。
陈荣辉医生：我也选择A需要，临床上碰到此类病人，有条件的情况下应该再穿刺，包括原发和转移灶，小细胞发展速度较快，跟非小细胞是有差别的，而且我也建议再做一个血液的ctDNA监测，有时候血液和组织的NGS也是有差别的。
王媛媛医生：我选择B不需要穿刺，我跟郑医生意见一致，我也认为从病人对目前治疗的反应和存在EGFR突变的情况来讲，我认为是一个小细胞复合腺癌成分的肿瘤，目前我不认为小细胞的诊断是确立的，所以目前的治疗方案是正确的，SD是一个缩小的SD，肝内病灶也没有增大，所以肝脏穿刺也不需要，如果穿刺是非小细胞，也不能否认之前小细胞的诊断，所以我会选择坚持完四个周期目前的治疗，再看后续反应，维持阶段也是可以选择EGFR TKI加免疫治疗，因为不是所有EGFR突变病人对免疫治疗的效果都不好，所以我认为再穿刺对于临床决策的指导意义也不是很大。
阳隽医生：我选择A需要，因为有病灶且治疗后效果不佳，典型小细胞癌HE染色是可以确诊的，刚刚病理结果显示形态不是很典型的小细胞形态，所以需要再穿刺确认成分。
颜黎栩医生：我选择B不需要，小细胞癌胞浆很小，更容易出现挤压变形的情况，HE染色结果核和胞浆的表现以及免疫组化结果都支持小细胞癌，所以病理诊断没有疑问。
刘春玲医生：我补充一下影像资料，肺内病灶有缩小但是没用达到PR，其他病灶基本没有变化，肝内有一个病灶是稍有增大的。
张海波医生：增大的病灶正好在门静脉的分支旁边，情况不好说，想请问一下颜医生，腺癌来源的小细胞和EGFR突变耐药的小细胞转化生物学特性有没用区别？
颜黎栩医生：从病理来说，二者都是高度恶性的，分化较差。
张海波医生：这种小细胞混合腺癌成分的情况，是不是活检时候取材问题导致病理无法诊断。
颜黎栩医生：挤压区域与不挤压区域Ki67表达一致，非挤压部分免疫组化也提示是一个小细胞癌，不过手术大标本肯定是能够提高检测，非小细胞肺癌和小细胞肺癌在肿瘤实性区域是有过渡的。
张海波医生：我认为原发灶和转移灶都应该再穿刺，利于疗效评估和下一步治疗方案的确定以及小细胞肺癌的分子分型。
吴一龙医生：对于患者需不需要更换治疗方案大家再考虑一下，第一个问题大家可以重新投票。
第二次投票：
问题2：下一步治疗：
C. 其他
投票结果：
涂海燕医生（主持人）：大部分专家认为还是继续目前免疫联合化疗两周期，想问问这部分专家的意见。
张海波医生：我选择A，原发灶肿瘤目前还是处在缩小状态，我认为病理可能是复合非小成分或者来源于腺癌驱动的小细胞，希望治疗结束后可以再穿刺活检，未来可加用TKI。
涂海燕医生（主持人）：想请问张教授活检的时机？
张海波医生：现在马上就做活检，我活检的目的不是为了改变方案，而是想再去明确一下诊断，因为CEA升高不仅仅表现在腺癌，文献报道有一部分小细胞肺癌CEA也会升高[2]。
郑燕芳医生：我选择A，第一个问题选择不穿刺，就是要继续目前的治疗方案，如果将来肿瘤不断增大需要做活检的时候我会再活检，目前评估缩小的SD，应该继续两周期后再看疗效，治疗的目标是为了全程管理，不用着急加用TKI，尽量将小细胞成分降到最低，再考虑调整方案针对非小细胞的成分。
张海波医生：我想现在就穿刺是因为很大可能会有腺癌成分，就可以早点加用TKI。
叶升医生：我也是一直坚持需要再穿刺，我认为需要明确诊断以及肝病灶的来源，治疗还是继续目前免疫联合化疗两周期，因为小细胞的危害比非小细胞大。
涂海燕医生（主持人）：我坚持再穿刺，但是不是现在穿刺，而是继续目前免疫联合化疗两周期后，进展之后再穿，治疗结束后小细胞成分会有所减少，根据临床经验来看，有EGFR突变的小细胞肺癌加用TKI的效果也不是很好，所以后续治疗可能不会单独使用TKI，还会加化疗。
江冠铭医生：我选择C，我主要有以下几个困惑，首先，如果在EP化疗加免疫治疗后确实小细胞成分减少，再穿刺后证实是上述专家所说的情况，那为什么还要再做一次血液ctDNA，其次，腺癌靶向治疗后转化为小细胞肺癌的情况跟目前的情况是有区别的，小细胞肺癌合并EGFR突变单药TKI治疗是否可行，最后，两个疗程免疫治疗后再加TKI治疗是否可行。
曹小龙医生：我选择B加用EGFR-TKI，首先病人存在EGFR突变，我之前有一个病例跟现在情况类似，免疫治疗后加用TKI维持时间达到了20个月，最后，EP化疗加免疫两个疗程后没有显著效果，再继续治疗可能依旧无效。
叶升医生：我目前有一个患者是20多岁的女性，左上肺腺癌EGFR 19 del，使用了TKI治疗过程中下肺出现新发病灶，穿刺结果为小细胞肺癌，因为担心免疫加TKI的治疗毒性，所以就加了EP化疗，两个疗程后下肺病灶PD，但上肺病灶在缩小，算是一个治疗失败的案例。
刘志刚医生：我选择C，现在两个周期后的缩小SD，效果是来自免疫还是EP化疗，如果效果是来自于EP，那么后面是否使用免疫治疗都没意义，我认为需要穿刺后明确组织类型，然后再做进一步治疗，如果原发灶剩余成分和肝脏病灶均为腺癌，则可以使用EP加TKI联合治疗。
吴一龙医生：本患者有一个特殊之处在于，在得知EGFR突变的结果之前就使用了免疫加化疗的方案，假如一开始就知道了这个情况，大家会使用免疫加TKI的联合治疗方案吗？
张海波医生：我会选择先用EP方案治疗。
吴一龙医生：那为什么不加免疫治疗呢？
张海波医生：因为现在不能明确是EP的效果还是免疫治疗的效果还是二者联合使用的效果，如果一开始就用EP方案有效，那么就是EP的效果，后面加不加免疫就没有太大意义。
叶升医生：我个人认为更多的是EP的效果。
张海波医生：患者目前的情况是没法说明就是EP的效果。
吴一龙医生：会不会因为有EGFR突变，所以加用免疫后效果不好。
江冠铭医生：关于小细胞肺癌的两个三期研究，ORR是没有改变的，只是OS和PFS有所改变，所以可能更多是化疗的效果[3]。
陈荣辉医生：我之前有一个类似情况的患者在准备放疗期间，病理会诊发现在鳞癌的成分中有小细胞肺癌成分，就给了EP方案治疗，总体疗效并不好，加用TKI以后效果也不明显PFS仅3-4个月，二线伊利替康+三代TKI，疗效也不好，OS仅一年左右。
吴一龙医生：关于第一个问题，第一次活检后再进行第二次活检是有基本原则的：1.出现耐药；2.活检可以决定下一步治疗方案；如果不会改变治疗方案，则不在此时进行第二次活检，因为活检是一个有创操作，多数专家还是建议继续原方案治疗。
该例患者出现很多跟我们目前治疗的认识不一致的地方，首先，如果是小细胞肺癌占主导地位，一般对化疗或免疫治疗的有效率很高但PFS不长，本患者两周期EP加免疫治疗后是一个缩小的SD，跟大多数情况是不一致的；其次，患者EGFR突变丰度较高，且CEA升高远远超过了NSE的升高，所以提示了似乎EGFR突变的腺癌占主导地位；第三，左右我们治疗决策的是肿瘤成分，二者治疗是完全不一样的，若是混合型的，必须要考虑EGFR-TKI联合化疗，尽管有很多矛盾的地方。
患者肝脏病灶也有增大，我认为目前治疗效果不是很好，所以我认为这时候有必要做活检去指导下一步治疗方案，原发灶活检就可以说明问题，如果可以多部位活检最好，若患者拒绝再活检，则选择继续目前免疫联合化疗的治疗方案，患者PD-L1＜1%，TMB不高，还有EGFR突变，所以免疫联合化疗的效果并不会很好，但是患者具有ARID1A突变，对免疫治疗是有益的，但在本病例中产生的影响较小，使用TKI治疗有利因素是EGFR突变且丰度较高，但因为同时存在RB1和TP53突变的小细胞肺癌，所以两种治疗方案效果估计都不会很好[4]。
尽量有针对性的治疗，需要再活检确认肿瘤成分及比例，对治疗的选择非常重要，患者EGFR 21号外显子突变且存在拷贝数增加，我认为选择二代会比一代TKI更有价值。TKI加免疫治疗许多研究都是三代TKI，且很多二期研究都没有取得很好的结果，多数都提前中止了，但是一二代联合免疫治疗不会存在太大毒性[5]
△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认
04
MDT小结
07
吴一龙医生评述
1. 广泛期小细胞肺癌一直是一个治疗难题，标准化疗方案几乎30年没变，其特点是相对于非小细胞肺癌有效率高，大约在60%-70%之间，但无进展时间短，大概在5-6月之间，即使有了免疫检查点抑制剂的加入，有效率和无进展时间略有改善，但并没有质的差别，譬如大家耳目能详的CASPIAN研究，有效率67.9%，PFS 5.1个月；IMPower 133研究，有效率60.2%，PFS 5.2。优势体现在总生存，这两个研究的OS均超过1年，分别为12.9和12.3个月。最近公布的我国学者牵头的ASTRUM-005，OS达到15.4个月（PFS 5.7个月，有效率80.2%）。
3. 本例患者应属于初诊时同时存在两种成分的混合型肺癌，尽管病理组织学没有显示形态学上的混合型，但血清标志物和基因谱提示了这方面的改变。这也再次提示对于肺癌的首次治疗，不管是小细胞还是非小细胞肺癌，最好是在知道了基因谱之后才进行的重要性。
06
追踪随访
2022-10-12 行支气管镜淋巴结活检病理示：小细胞肺癌，基因检测结果：EGFR L858R 43%；
2022-10-14 行依托泊苷+卡铂+度伐利尤单抗；
2022-10-18 开始口服达克替尼。
参考文献：
1. Chowaniecova G, Berzinec P, Kosturiakova G, Plank L, Farkasova A, Sekeresova M, Juskanic D, Ondrus D. An EGFR-mutant lung adenocarcinoma that transformed into small-cell lung cancer. A case report. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub. 2022 Aug 23. doi: 10.5507/bp.2022.037. Epub ahead of print. PMID: 36036563.
2. Zheng J, Wang Y, Hu C, Zhu M, Ii J, Lin C, Lu C, Dou Y, Zhao C, Zhang Y, Wu D, Li L, Tang H, He T, Pan C, Han R, He Y. Predictive value of early kinetics of ctDNA combined with cfDNA and serum CEA for EGFR-TKI treatment in advanced non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2022 Oct 4. doi: 10.1111/1759-7714.14668. Epub ahead of print. PMID: 36193794.
5. Kong T, Chen L, Zhao X, Duan F, Zhou H, Wang L, Liu D. Anlotinib plus etoposide and cisplatin/carboplatin as first-line therapy for extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC): a single-arm, phase II study. Invest New Drugs. 2022 Oct;40(5):1095-1105. doi: 10.1007/s10637-022-01279-7. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35788937.
07
本期讨论专家
涂海燕 广东省人民医院 广东省肺癌研究所
吴一龙 广东省人民医院 广东省肺癌研究所
曹小龙 广州市番禺中心医院
陈荣辉 东莞东华医院
江冠铭 南方医科大学附属东莞医院
李建国 中山大学孙逸仙纪念医院
刘卓星 河源市人民医院
王 芬 北京大学深圳医院
王媛媛 南方医科大学南方医院
阳 隽 广州医科大学附属第二医院
叶 升 中山大学附属第一医院
张海波 广东省中医院
郑燕芳 广州医科大学附属肿瘤医院
张 健 中山大学附属第三医院
放疗科：
肖 林 江门市中心医院
颜黎栩 广东省人民医院
刘春玲 广东省人民医院
文稿整理 | 高玲玲（广东省肺癌研究所）
指导 | 董 嵩（广东省肺癌研究所）
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