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【中国好声音】北大人民江倩教授等利用3000多例中国CML患者数据验证了伊马替尼治疗失败预测模型的准确性

2023年04月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于新诊断的慢性期慢性粒细胞白血病（CML）患者，初始酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗通常是标准剂量的伊马替尼或二代或三代TKI。如果患者在TKI治疗后未达到某些缓解标志（例如基于2020年ELN标准），则需要改变后续治疗策略。2022年2月份，北京大学人民医院黄晓军教授和江倩教授牵头，基于伊马替尼初始治疗的连续1364例慢性期CML患者数据，开发和内部验证了与伊马替尼治疗失败相关的评分系统IMTF模型。但该模型当时仅是内部验证，为了进一步验证该模型，江倩教授团队等使用来自中国77个中心的3389例患者数据进行了外部验证。该结果近期发表于Leukemia杂志上。

研究背景

虽然酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了慢性粒细胞白血病（CML）患者的结局，但仍有约20%～30%的患者未能达到2020年ELN建议中的TKI治疗缓解标志，失去缓解，包括在TKI治疗期间的完全血液学或细胞遗传学缓解。如果不能识别这部分患者，那么这部分患者未来可能会进展至加速期或急变期，甚至会发生死亡。因此对于新诊断的慢性期CML患者，如果能准确预测TKI治疗失败风险，将有助于医生决定最佳的初始TKI治疗。

2022年2月，北京大学人民医院黄晓军教授和江倩教授牵头，基于伊马替尼初始治疗的连续1364例慢性期CML患者数据，开发和内部验证与伊马替尼治疗失败相关的评分系统IMTF模型（图1）。

图1伊马替尼治疗失败（IMTF）模型的计算和分类

该模型5个风险队列（极低、低、中、高和极高危）中伊马替尼治疗失败的累积发生率和无失败生存率存在显著差异，且IMTF模型还与无进展生存（PFS）率和生存期率相关，从而有助于医生在慢性期CML患者诊断时优化TKI治疗策略。

为了进一步验证该模型，江倩教授团队等使用来自中国77个中心的3389例接受初始伊马替尼治疗的慢性期CML受试者的数据，对该模型进行了外部验证。

研究结果

研究中包括两部分患者数据集

验证数据集1：来自北京大学人民医院的自2006年1月至2022年5月接受伊马替尼初始治疗且未纳入既往训练数据集的519例患者（年龄≥18岁、新诊断伴e14a2和/或e13a2 BCR的慢性期CML）数据。

验证数据集2：来自中国76个其他中心的在同一时期诊断以相同的纳入和排除标准的2870例患者的数据。治疗失败定义为不符合2020 ELN建议中的TKI治疗里程碑，缓解丢失（包括CHR、CCyR或MMR），进展至加速期或急变期或死亡。无失败生存期（FFS）计算为从开始伊马替尼治疗至失败事件或TKI停药或转换为另一种TKI、移植、死亡或末次随访时删失。仅分析>1次治疗失败患者的首次发作。

两部分数据集的验证结果

验证数据集1：

有129 (25%)例患者伊马替尼初始治疗失败，中位时间为9个月。治疗失败的原因包括在3个月、6个月或12个月时未达到ELN治疗目标、既往缓解丢失、TKI耐药突变、Ph+细胞中额外的染色体异常和/或进展至加速期或急变期。无患者在伊马替尼治疗失败前死亡。该数据集中，极低、低、中、高和极高危患者分别有166 (32%)、103 (20%)、128 (25%)、85 (16%)和37(7%)例，其6年累积伊马替尼治疗失败率分别为8%、23%、31%、56%和80%（趋势p<0.001），6年FFS率分别为92%、77%、67%、38%、12%（趋势p<0.001）。多变量Fine-Gray分析显示IMTF评分与伊马替尼治疗失败显著相关（p<0.001）。多变量Cox分析显示IMTF评分与FFS较差显著相关（p<0.001）。

图2 验证数据集1中的治疗失败率和无失败生存率

验证数据集2：

有647 (23%)例患者伊马替尼初始治疗失败，中位时间为11个月。治疗失败的原因与数据集1大概一致，包括3个月、6个月或12个月时未达到ELN治疗目标、既往缓解丢失、TKI耐药突变或Ph+细胞中的高危额外的染色体异常和/或进展至加速期或急变期。伊马替尼治疗失败前无受试者死亡。该数据集中，极低、低、中、高和极高危患者分别有770 (27%)、679 (24%)、846 (29%)、449 (16%) 和126 (4%)例患者，其6年累积治疗失败率分别为10%、17%、38%、45%和62%（趋势p<0.001），6年FFS率分别为90%、82%、58%、53%和30%（趋势p<0.001）。多变量分析显示，IMTF风险队列与伊马替尼治疗失败显著相关，男性也与伊马替尼治疗失败相关，并且男性也与FFS较差相关（p<0.001）。

图2 验证数据集2中的治疗失败率和无失败生存率

讨论与结论

该研究存在几个局限性。第一，它具有追溯性。第二，与西方国家的慢性期CML患者相比，我们该研究中的受试者相对年轻。第三，我们无法严格监测77家中心受试者的治疗、治疗应答和依从性，尤其是外部数据集中的受试者，因为参与中心数量庞大。然而，这种异质性增加了该研究结论的普遍性。另外，我们无法考虑本研究中合并症的类型和严重程度。

总之，本研究在不同中心接受初始伊马替尼治疗的慢性期CML患者的大型数据集中验证了IMTF模型。该模型具有较高的预测精度治疗失败，可以帮助医生估计初始伊马替尼治疗成功的可能性。

参考文献

Xiaoshuai Zhang, Robert Peter Gale, Bingcheng Liu,et al .Validation of the imatinib-therapy failure model. Leukemia . 2023 Mar 27. doi: 10.1038/s41375-023-01875-3

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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