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【JCO】在R-CHOP基础上增加硼替佐米对DLBCL不同疗效的5年随访

2023年04月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

分子异质性是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一个重要特征，导致患者结局在各个核型、基因组和转录组亚型中各不相同。既往多项临床研究已经测试了，额外的靶向治疗是否可能通过调节恶性B细胞的异常细胞内途径来改善结局。其中，REMoDL-B研究比较了新诊断的DLBCL患者的利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙（R-CHOP）与R-CHOP+硼替佐米（RB-CHOP）这两组治疗方案。中位随访30个月的主要分析发现，两个治疗组之间的无进展生存期（PFS）没有差异（危险比[HR]，0.86；95%CI，0.65~1.13）。随后该研究使用基于基因表达的分类对病理活检进行分析，确定了一个更具侵袭性的疾病亚型（分子高级别[MHG]），其特征表现为与中心细胞密切相关的增殖表型，在这个亚型中显示了硼替佐米的治疗获益趋势（PFS HR，0.58；95% CI，0.31~1.07）。

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研究目的

本文是在对所有通过基因表达谱（GEP）成功分类的淋巴瘤患者进行完整的5年随访后更新了REMoDL-B的研究结果。

研究方法

REMoDL-B是一项开放标签的随机III期适应性研究，从英国和瑞士的医疗中心招募DLBCL患者。入组患者初始活检有足够的诊断材料供GEP和病理学审查，年龄在18岁或以上，ECOG评分≤2。所有患者均接受R-CHOP 1个周期，然后随机分配到R-CHOP或R-CHOP+硼替佐米2~6个周期，按国际预后指数（IPI）和原发细胞（COO）进行分层，由GEP确定。通过荧光原位杂交分析MYC、BCL2和BCL6重排，并通过定制的HaloPlex HS探针库（Agilent Technologies, Santa Clara, CA）富集淋巴瘤中反复突变的70个基因进行靶向基因组分析。主要终点是PFS。

研究结果

根据分子亚型的生存结局：

本研究在2011年6月~2015年6月期间共有1129例患者注册。其中1077例接受了GEP。407例被随机分配到R-CHOP，394例被随机分配到RB-CHOP。患者的基线特征非常均衡（表1）。

表1 各治疗组患者的基线特征

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中位随访时间为64个月，在所有成功分类的患者中，硼替佐米对PFS或OS没有整体获益。在MHG（分子高级别）和ABC（活性B细胞）淋巴瘤中，使用硼替佐米可以改善PFS。通过额外的随访，95例ABC淋巴瘤患者出现进展或死亡，本次更新的数据比上次报告增加了22例（13例在R-CHOP后，9例在RB-CHOP后），导致R-CHOP后60个月的PFS为54.4%（95%CI，45.1~62.8），而RB-CHOP后为69.4%（95%CI，60.2~76.9）（HR，0.65；95%CI，0.43~0.98；图1A）。自上次分析以来，有6例MHG淋巴瘤患者出现进展（5例在R-CHOP治疗后，1例在RB-CHOP治疗后），导致R-CHOP治疗后60个月的PFS为29.3%（95%CI，16.4~43.5），而RB-CHOP治疗后为54.9%（95%CI，38.3~68.7）（HR，0.46；95%CI， 0.26~0.84；图1C）。

在ABC组中看到了60个月的OS优势。249例ABC淋巴瘤患者中有64例死亡（比之前的分析多出21例：R-CHOP后15例，RB-CHOP后6例），导致R-CHOP后60个月的OS为67.4%（95%CI，58.2~75.0），而RB-CHOP后为80.4%（95%CI，72.0~86.5）（HR，0.58；95%CI，0.35~0.95；图1D）。83例MHG淋巴瘤患者中有37例死亡（比之前的分析多出4例，每组2例），导致R-CHOP后60个月的OS为47.5%（95%CI，31.5~61.9），而RB-CHOP后60.0%（95%CI，43.2~73.3）（HR，0.62；95%CI，0.32~1.20；图1F）。

在GCB（生殖中心B细胞）淋巴瘤组中没有观察到根据治疗组的PFS或OS差异（图1B和1E）。在接受RB-CHOP治疗的组别中，淋巴瘤相关的死亡人数略有增加（27 [21.8%] v 18 [14.4%]）。

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图1 按治疗组和分子特征组的PFS和OS。(A）ABC患者的PFS，（B）GCB患者的PFS，（C）MHG患者的PFS，（D）ABC患者的OS，（E）GCB患者的OS，和（F）MHG患者的OS。ABC，活化B细胞；GCB，生殖中心B细胞；HR，危险比；IPI，国际预后指数；MHG，分子高级别；OS，总生存期；PFS，无进展生存期； RB-CHOP，利妥昔单抗、硼替佐米、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙；R-CHOP，利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙；RMST，限制平均生存时间。

在以双打击细胞遗传学、MYC和BCL2易位以及MYC和BCL2 mRNA高水平为特征的亚组，显示出与之前报道类似的PFS结果（图2）。那些MYC和BCL2 mRNA水平高的患者在使用RB-CHOP时显示出PFS增加（HR，0.61；95%CI，0.39~0.96）。

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图2 按治疗组，风险组和不同分子亚型患者的PFS基础上的HR森林图

不良事件和二次肿瘤：

不良事件与之前报道的相似。增加硼替佐米的治疗效果良好。RB-CHOP与血液学毒性的增加无关，459例被分配到RB-CHOP的患者中有398例（87.1%）完成了6个周期的治疗。任何等级的神经病变在RB-CHOP治疗后都更常见，但有17例（3.8%）接受RB-CHOP治疗的患者报告有3级或更严重的神经病变，而接受R-CHOP治疗的仅10例（2.2%）。190例（42.5%）接受R-CHOP治疗的患者发生了严重的不良事件，包括5例治疗相关的死亡，225例（50.7%）接受RB-CHOP治疗的患者发生了严重的不良事件，包括4例治疗相关的死亡。

在纳入安全性分析的1041名患者中，有20例二次肿瘤的报告，其中14例是在R-CHOP治疗后（2.3%），6例是在RB-CHOP治疗后（1.4%）。

讨论

本研究证实，不同分子类型的DLBCL在与R-CHOP联用时对硼替佐米表现出不同的反应，特别是ABC和MHG亚型在加入硼替佐米后显示出PFS的改善，在 ABC组还显示了OS的改善（60个月PFS差异15%；OS差异13%）。相反，在GCB组没有看到这种效果。靶向构成性NFkB通路的激活为硼替佐米对ABC-DLBCL的影响提供了一个潜在的解释。然而，这种机制不太可能解释MHG中的效果。对这些不同亚型的治疗效果的另一种解释可能在于MYC驱动的蛋白毒性压力，使细胞对硼替佐米介导的蛋白酶体抑制敏感。

这是在DLBCL中使用GEP实时进行分层随机分配的最大研究之一。然而，MHG淋巴瘤在DLBCL中的比例相对较小（约10%），即使在这项研究中，也只发现了83例，限制了检测生存期重要差异的能力。

总结

这项研究通过成熟的长期的随访，证明了在R-CHOP中加入硼替佐米对ABC和MHG亚型的DLBCL有获益，并且使用更强效的蛋白酶体抑制剂可以减少神经毒性的风险。当然，理想情况下，这项研究结果应该在前瞻性试验中得到证实。

参考文献

Andrew J. Davies，Sharon Barrans, et al. Differential Efficacy From the Addition of Bortezomib to R-CHOP in Diffuse Large B-Cell Lymphoma According to the Molecular Subgroup in the REMoDL-B Study With a 5-Year Follow-Up
DOI: 10.1200/JCO.23.00033 Journal of Clinical Oncology
Published online March 27, 2023.

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.23.00033?bid=256003590&md5=c3b375e6976778b12a0e7449eaf6318a&cid=DM13129

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