全程管理理念是转移性结直肠癌（mCRC）患者达到良好预后的关键，应贯穿于患者治疗的全过程。目前mCRC的诊疗已经进入了精准时代，如何优化RAS野生型患者治疗，最大限度延长患者生存是研究热点。本期【爱肠学院】特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院王梅教授深入解读mCRC患者的全程治疗策略，梳理RAS野生型患者的治疗策略优化研究证据，分析患者全程管理的发展方向。
专家介绍
临床医学博士 硕士研究生导师
上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会副主任委员
中国上海肿瘤防治联盟结直肠专业委员会常务委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会第二届委员会委员
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员
上海市医师协会肿瘤内科分会委员
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员
上海市抗癌协会第一届淋巴瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
综合考虑肿瘤特征、患者特征和治疗目的，将全程管理理念一以贯之
王梅教授：全程管理对于mCRC来说至关重要。做好全程管理需要综合考虑多种因素，包括肿瘤特征，患者特征和治疗目的等。而且全程管理要采用多学科协作（MDT）的方式共同制定最合适的规范化诊疗方案，以最大限度延长患者生存，提高患者生活质量。
面对初诊患者，首先要明确患者属于初始可切除、潜在可切除还是不可切除。对于初始可切除的患者，应明确可直接进行切除还是先做新辅助化疗。这个问题应考虑两个维度：一是肿瘤的生物学行为，二是手术难度。如果肿瘤的生物学行为良好，复发风险评分（CRS）为0~1分，手术难度较低时，可以考虑直接切除。如果肿瘤CRS评分较高，手术具有一定难度，则可考虑新辅助化疗，也可以在新辅助化疗的基础上联合靶向治疗。
对于潜在可切除患者，应追求影像学的最大缓解，使用有效率最高的方案，快速降低肿瘤负荷，从不可切除转化为可切除，实现R0切除，达到无疾病状态（NED）。如果患者为RAS野生型，推荐行两药或三药化疗联合西妥昔单抗，方案具有最高客观反应率（ORR）和最佳缓解深度，转化的可能性会大大提高。
如果患者经过评估为不可切除，则需要进入姑息治疗阶段，应基于分子分型、患者状态、原发病灶位置等决定一线治疗方案。对于RAS/BRAF野生型患者，推荐两药化疗联合西妥昔单抗；对于RAS突变或者右半肿瘤患者，建议患者采用两药化疗联合贝伐珠单抗治疗方案。需要注意BRAF突变患者预后较差，对化疗反应不佳，基于BEACON研究，二线及以上方案应选择抗EGFR单抗联合BRAF抑制剂±MEK抑制剂，方案已经获得各大指南推荐[1,2]。一线方案可考虑三药化疗如FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的治疗方式。但是一线治疗方案的证据级别并不很高，这是基于TRIBE临床研究的亚组分析数据[3]。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的一项研究显示在BRAF突变患者中，三药化疗联合贝伐珠单抗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较两药化疗联合贝伐珠单抗并无显著优势[4]。因此此类患者的最佳一线治疗方案还在探讨中。
而ANCHOR研究探索了EGFR抑制剂+BRAF抑制剂+MEK抑制剂三靶一线治疗的表现，结果显示该方案具有非常高的ORR，但仅为Ⅱ期小样本研究[5]。目前BREAKWATER Ⅲ期研究正在进行中，两药化疗联合抗EGFR单抗和BRAF抑制剂的四药联合方案具有令人惊喜的初步疗效，ORR及疾病控制率（DCR）数据优越[6]，这个方案能否进军一线也令人期待。
不断挖掘抗EGFR治疗优势，在一线、维持及再挑战治疗中将其作用最大化
王梅教授：对于mCRC患者，一线治疗的PFS对于OS的贡献最大。一旦一线治疗出现耐药，患者状况可能出现快速恶化，并且由于治疗毒性等原因，相当一部分患者可能没法接受二线或后线治疗。因此，如何将一线治疗达到最优就显得尤为重要。2022年ASCO会议公布的一些临床研究对于临床工作具有很大的指导意义。
PARADIGM研究入组RAS野生型mCRC患者，一组患者接受帕尼单抗联合化疗，另外一组患者接受贝伐珠单抗联合化疗，研究主要终点是OS。结果显示左半肿瘤患者中，两组的中位OS分别是37.9个月 vs 34.3个月（HR=0.82，95.798%CI 0.68~0.99，P=0.031）。对全人群进行分析显示，两组中位OS分别是36.2个月 vs 31.3个月（HR=0.84，95%CI 0.72~0.98，P=0.030）。此外，抗EGFR组的ORR和R0切除率同样更优，提示抗EGFR单抗应作为RAS野生型mCRC患者的一线治疗选择[7]。
STRATEGIC-1研究评估了RAS/BRAF野生型mCRC患者的多线整体治疗策略。研究将患者分为2组，A组采用FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗，进展后二线使用FOLFOX联合贝伐珠单抗；B组采用OPTIMOX联合贝伐珠单抗一线治疗，进展后采用FOLFIRI联合贝伐珠单抗二线治疗，再次进展后采用抗EGFR单抗三线治疗。主要终点是疾病控制持续时间（DDC），也就是各线有效治疗的PFS总和。结果显示两组中位OS分别是37.8个月 vs 34.4个月（HR=1.26，95%CI 0.94~1.70，P=0.121），两组一线治疗ORR分别是82.4% vs 69.7%（P＜0.001），显示包含抗EGFR单抗的方案作为起始治疗方案具有更佳临床获益[8]。
还有研究探索了增加一线化疗强度是否会带来额外获益。TRIPLETE研究在RAS/BRAF野生型mCRC患者中对比了FOLFOX联合帕尼单抗和mFOLFOXIRI联合帕尼单抗一线治疗的疗效，主要终点是ORR。结果显示三药对比两药的ORR并没有显著提升，两组分别是76% vs 73%（OR=0.87，P=0.526）；R0切除率同样没有得到提高，两组分别是29% vs 25%（OR=0.81，P=0.317）；两组中位PFS分别是12.3个月 vs 12.7个月（HR=0.88，95%CI 0.70~1.11，P=0.277），没有统计学差异[9]。由于三药化疗联合靶向药物的组合并没有带来显著临床获益，而不良反应显著增加。因此目前各大指南并不推荐三药化疗联合抗EGFR单抗的组合。
另外，值得一提的是一线诱导治疗4~6个月达到疾病控制后，可以考虑降阶的维持治疗。如果一线使用贝伐珠单抗，贝伐珠单抗维持治疗的临床证据充分。而RAS野生型患者的最佳维持策略，也是目前的研究热点。VALENTINO研究和PANAMA研究的汇总分析显示一线采用化疗联合帕尼单抗治疗的患者中，帕尼单抗+单药化疗对比靶向或化疗单药维持治疗具有PFS的显著获益，两组分别是9.0个月 vs 5.8个月（HR=0.77，95%CI 0.63~0.95，P=0.016），但是联合组的不良事件发生率更高[10]。
FIRE-4研究是以西妥昔单抗再挑战作为主要研究终点，同时也探索了换药维持治疗的疗效。研究入组RAS野生型mCRC患者，一线接受FOLFIRI+西妥昔单抗诱导治疗达到疾病控制后，随机接受FOLFIRI+西妥昔单抗持续治疗，或更换为5-FU+贝伐珠单抗换药维持治疗。结果显示两组中位PFS分别是10.7个月 vs 11.3个月（HR=0.918, 95%CI 0.764~1.104, P=0.362），中位OS 32.5个月vs 31.1个月（HR=1.030, 95%CI 0.804~1.321, P=0.813），未能证实换药维持可带来更好疗效[11]。
尽管抗EGFR单抗在RAS野生型mCRC患者中的重要性不言而喻，但是患者最终会出现耐药。耐药的主要原因是RAS继发性突变和EGFR胞外域突变克隆的产生。之前的研究显示RAS和EGFR胞外域的突变克隆会通过停药而逐渐发生衰减，累积中位半衰期是4.4个月[12]。这奠定了抗EGFR再挑战的基础。
CRICKET研究是一项早期Ⅱ期研究，入组RAS/BRAF野生型mCRC患者。患者接受一线西妥昔单抗和伊立替康为基础的治疗方案，PFS至少6个月并发生获得性耐药后，接受奥沙利铂和贝伐珠单抗为基础的二线治疗，再次进展后接受西妥昔单抗再挑战治疗。结果显示三线西妥昔单抗再挑战的ORR达到21%（95%CI 10%~40%），DCR达到54%（95% CI 36%~70%）。行循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，显示48%患者出现了继发性RAS突变，ctDNA RAS野生型患者的PFS较RAS突变患者的PFS显著延长，分别是4.0个月 vs 1.9个月（HR=0.44，95%CI 0.18~0.98，P=0.03）[13]。研究奠定了ctDNA指导抗EGFR单抗再挑战的基础。
CHRONOS研究入组组织检测RAS野生型mCRC患者，接受抗EGFR为基础的方案治疗耐药后行ctDNA监测。27例未发现耐药突变的患者接受抗EGFR再挑战治疗，ORR达到30%，DCR为63%，达到研究主要终点[14]。
CAVE研究是西妥昔单抗联合PD-L1抑制剂再挑战的研究。77例接受一线抗EGFR治疗达到缓解的RAS野生型mCRC患者发生获得性耐药后接受二线治疗，失败后接受西妥昔单抗再挑战联合PD-L1抑制剂治疗，中位OS达到11.6个月（95%CI 8.4个月~14.8个月），中位PFS 3.6个月（95%CI 3.2个月~4.1个月）。48例ctDNA检测RAS/BRAF野生型的患者接受再挑战治疗疗效更佳，中位OS 17.3个月（95%CI 12.5个月~22.0个月），中位PFS 4.1个月（95%CI 2.9个月~5.2个月）[15]。
2022年欧洲肿瘤学会世界胃肠道肿瘤大会（WCGIC）上公布了CRICKET和CAVE研究长期随访结果，显示CRICKET队列中位PFS 3.9个月（95%CI 1.7个月~6.2个月），中位OS 13.1个月（95%CI 7.3个月~18.9个月）；CAVE研究中位PFS 4.1个月（95%CI 3.0个月~5.2个月），中位OS 18.6个月（95%CI 11.7个月~25.4个月）[16]。这些研究证实了再挑战策略的有效性，尤其是经ctDNA指导的选择性患者。
助力提升晚期结直肠癌患者生存获益，展望未来，全程管理策略探索进无止境
王梅教授：RAS野生型晚期结直肠癌的整体治疗策略研究证据已经不断丰满，思路也越来越明晰，但是依旧存在值得进一步探索的领域。目前在维持治疗和再挑战领域还缺乏大型高级别证据等级研究，维持治疗的最佳方案是什么、生物标志物指导下再挑战的意义和可行性如何等问题都需要进一步探索。
2022年ASCO会议公布一项PURSUIT研究结果，证实血浆RAS野生型mCRC患者接受抗EGFR再挑战+伊立替康治疗的有效性。研究发现具有更长无抗EGFR单抗治疗间隔的患者具有更高ORR，停药间隔≥365天的患者ORR为37.5%，而停药间隔＜365天的患者ORR为9.5%（P=0.0037）[17]。研究带来了更多思考，再挑战的时机和患者选择需要更多临床研究证据支持。
总体而言，随着研究探索的不断进展，临床医生如何合理应用生物标志物指导治疗，并且通过全程管理和策略优化最大限度地延长患者生存已经取得了成果，并值得继续深入探讨和更多关注。
[1] Tabernero J, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 结直肠癌诊疗指南2022. 北京：人民卫生出版社.
[3] Cremolini C, et al. FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label, phase 3 TRIBE study. Lancet Oncol. 2015;16(13):1306-15.
[4] Punt CJA, et al. FOLFOXIRI + bevacizumab versus FOLFOX/FOLFIRI + bevacizumab in patients with initially unresectable colorectal liver metastases (CRLM) and right-sided and/or RAS/BRAFV600E-mutated primary tumor: Phase III CAIRO5 study of the Dutch Colorectal Cancer Group. 2022 ASCO abstr LBA3506.
[5] Cutsem EV, et al. ANCHOR CRC: Results From a Single-Arm, Phase II Study of Encorafenib Plus Binimetinib and Cetuximab in Previously Untreated BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2023;JCO2201693.
[6] Tabernero J, et al. BREAKWATER Safety Lead-In (SLI): Encorafenib (E) + Cetuximab (C) + Chemotherapy (Chemo) For BRAFV600E Metastatic Colorectal Cancer (mCRC). 2022 ESMO abstr LBA26.
[7] Takayuki Yoshino, et al. Panitumumab (PAN) plus mFOLFOX6 versus bevacizumab (BEV) plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC): Results from the phase 3 PARADIGM trial. ASCO 2022 abstr LBA1.
[8] Chibaudel B, et al. STRATEGIC-1: multi-line therapy trilal in unresectable wild-type RAS/BRAF metastatic colorectal cancer, a GERCOR-PRODIGE randomized open-label phase III study. 2022 ASCO abstr 3504.
[9] Chibaudel B, et al. STRATEGIC-1: multi-line therapy trilal in unresectable wild-type RAS/BRAF metastatic colorectal cancer, a GERCOR-PRODIGE randomized open-label phase III study. 2022 ASCO abstr 3504.
[10] Raimondi A, et al. Optimal maintenance treatment strategy following an anti-EGFR-based first-line induction therapy in patients with RAS wild type metastatic colorectal cancer: an individual patient data pooled analysis of clinical trials. 2022 WCGIC abstr SO-21.
[11] Stintzing S, et al. Randomized study to investigate a switch maintenance concept with 5-FU plus bevacizumab after FOLFIRI plus cetuximab induction treatment versus continued treatment with FOLFIRI plus cetuximab: report of a secondary endpoint of the phase-III FIRE-4 study (AIO KRK-0114) . 2022 ASCO abstr 3519.
[12] Parseghian CM, et al. Anti-EGFR-resistant clones decay exponentially after progression: implications for anti-EGFR re-challenge. Ann Oncol. 2019;30(2):243-249.
[13] Cremolini C, et al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(3):343-350.
[14] Sartore-Bianchi A, et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022;28(8):1612-1618.
[15] Martinelli E, et al. Cetuximab Rechallenge Plus Avelumab in Pretreated Patients With RAS Wild-type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase 2 Single-Arm Clinical CAVE Trial. JAMA Oncol. 2021;7(10):1529-1535.
[16] Martinelli E, et al. Evidence of therapeutic effectiveness of third-line cetuximab rechallenge in appropriately selected patients: Findings from long-term follow-up of CRICKET and CAVE trials. 2022 WCGIC abstr O-7.
[17] Kagawa Y, et al. Plasma RAS dynamics and anti-EGFR rechallenge efficacy in patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: REMARRY and PURSUIT trials. 2022 ASCO abstr 3518.
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