骨肉瘤是一种最常见的骨原发恶性肿瘤，好发于青少年，恶性程度极高。异环磷酰胺作为骨肉瘤治疗中的基石药物，自2003年中国上市以来已广泛应用于临床，并获国内外权威指南一致推荐。那么，异环磷酰胺对于骨肉瘤治疗有哪些贡献？其与新型化疗药物、靶向药物和免疫药物的联合策略是否有望刷新生存高度？【肿瘤资讯】有幸邀请到北京积水潭医院牛晓辉教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院陈静教授，就以上话题进行系统梳理，展开深度探讨。
异环磷酰胺在骨肉瘤的发展及应用
牛晓辉教授：骨肉瘤是发病率第一位的原发恶性骨肿瘤，发病率第三的儿童实体肿瘤。骨肉瘤在治疗中取得了巨大成绩，从既往的即使截肢所带来的5年生存率不足20%的状况而升至现在5年生存率可达到60%~80%，且绝大部分患者可以保留肢体，在这些变化中，化疗起了巨大的作用。在八十年代，我们看到异环磷酰胺的异军突起，使已经获得巨大成功的骨肉瘤治疗又向前迈进了一步。现阶段，异环磷酰胺已经用于多种癌症的化疗，包括软组织肉瘤、骨肉瘤、睾丸癌、膀胱癌、小细胞肺癌、宫颈癌等。异环磷酰胺（和乐生）于2003年在中国获批上市，目前广泛应用于多种疾病的一线治疗。临床中常用的权威指南均提及了异环磷酰胺的应用，如2020年推出的CSCO经典型骨肉瘤诊疗指南、NCCN指南以及ESMO指南中，异环磷酰胺占据了重要位置。
IFO在骨肉瘤化疗中的地位
陈静教授：很多指南均推荐骨肉瘤的一线用药中包括四大基本用药，即大剂量甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂和异环磷酰胺。有这样一篇meta分析，该文献荟萃分析了50篇单药化疗的有效率，有五个药被纳入是有响应的，有效率从高到低依次是多柔比星43%、异环磷酰胺33%、甲氨蝶呤32%，顺铂26%和依托泊苷4%。
异环磷酰胺对于骨肉瘤的治疗有哪些贡献呢？首先，我们来看一看这样一项研究。该研究是韩国的一项回顾性的研究，于2020年发表，旨在比较儿童和青少年骨肉瘤术前采用四联疗法（MAPI方案）和三联疗法（MAP方案）的组织学疗效和毒性。MAPI组为17例患者；MAP组为12例患者。均是接受术前两个周期的化疗，而在术后根据患者肿瘤坏死率进行调整。我们先看一下肿瘤的坏死率，三药组的整体肿瘤坏死率为42%，而四药组可以高达71%，提示四药联合因为异环磷酰胺的引入，明显地改善了肿瘤的坏死率。还有一项来自中山大学附属第一院沈靖南教授团队的更大型报道。该回顾性研究纳入了294例患者，整体保肢率达到了83.3%。四药联合的MAPI方案，无论是对肿瘤体积，还是肿瘤边界到中心血管距离而言，化疗后均有明显的改善，四药相比三药联合在肿瘤的坏死率和应答率方面有更好的表现。可以看到，异环磷酰胺不但是因其本身的化疗方案带来了直接的获益，同时还反映了其可间接影响到手术的治疗选择。因此，异环磷酰胺方案对于肿瘤坏死率和保肢率还是有明显提升的。
除肿瘤的坏死率和保肢率以外，以异环磷酰胺为基础的方案，还可以改善无事件生存（EFS）和总生存（OS）。我们重点来看下骨肉瘤的一项meta分析，该meta分析重点纳入了7项随机对照研究，共纳入2529例骨肉瘤患者，旨在评估异环磷酰胺治疗骨肉瘤的疗效和安全性。可以看到，含异环磷酰胺的化疗方案，相对于没有含异环磷酰胺的方案，明显改善了骨肿瘤患者的组织学缓解率，其RR达到了1.27，这与前面提及的改善肿瘤坏死率是相互印证的。除改善肿瘤坏死率外，我们更加关注的是肿瘤患者的远期生存。含异环磷酰胺化疗方案的引入，显著改善了骨肉瘤患者的EFS和OS，复发风险和死亡风险分别降低了28%和17%。
COSS方案新辅助化疗均包括四大基本药物大剂量甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂和异环磷酰胺 ，以及卡铂/依托泊苷和/或BCD(博莱霉素、环磷酰胺、放线菌素)以不同组合使用，以探索COSS系列中何种方案更优，带来了骨肉瘤治疗的疗效提升。这张表格比较了随访5年的OS和10年的OS。可以看到，1985年以前的5年OS率是59.4%，10年OS率是54.4%，1985年以后生存率有了质的飞跃，5年OS率是68.8%，10年OS率是63.4%。究其原因，第一个重要的变革是从Coss-86方案开始取消BCD，第二个重点是引入了异环磷酰胺方案。实际上，可以看到Coss-86相对于Coss-80带来骨肉瘤患者生存质量质的飞跃，关键是引入了异环磷酰胺，这也是异环磷酰胺的一个价值体现。其实在台湾有一项回顾性研究也验证了这样一个情况。该研究重点回顾了荣总医院202例高级别骨肉瘤患者的生存情况。他们都是采用四药联合的化疗方案，但至2004年以后，首先减少了高剂量甲氨蝶呤的周期，但是把顺铂的量和异环磷酰胺的量都进行了高剂量和长周期的改变。可以看到，2004年以后从OS到无进展生存（PFS）均有显著的提升。
在四大药物中，多柔比星具有心脏毒性，而顺铂具有耳毒性和肾毒性，对于长期存活的青少年患者，将来的生活质量会有很大的影响。因此考虑能不能将多柔比星和顺铂尽量去掉或者是降低剂量，改用依托泊苷或者异环磷酰胺是否可以达到同样的效果。该研究从2006年启动之后，7年共入选了522例患者，可以评估的是409例，术前不再采用MAP方案，而是把AP换成了EI（依托泊苷和异环磷酰胺）。整体而言，5年的EFS率达到了56%，5年的OS率达到71%。这说明，根据这样的调整，并没有带来患者的预后不良，其疗效与MAP是相当的。有1例MEI的患者死于毒副反应，但MAP这组患者有4例死于毒副反应。因此，研究者认为MEI相对MAP的疗效是类似的，但是致死性的毒副反应是明显减少的。在此，我们可以看一下中国的一项研究报道。该研究报道了大剂量的非甲氨蝶呤新辅助化疗治疗骨肉瘤的临床分析。共有36例可评价的患者，接受三药化疗。可以看到有20例（55.6%）的患者对于术前化疗有非常好的组织学反应率（肿瘤坏死率大于90%）；而5年的EFS率达到54.8%，5年OS率达到了61.5%。这提示，若将三药方案用好，该方案的EFS与OS和含有大剂量的甲氨蝶呤方案是相当的；不良反应可能会更少，患者的依从性也会增高。
指南中二线治疗选择推荐了三个方案：
第一个推荐为IE方案，即异环磷酰胺加依托泊苷方案。该方案的推荐主要基于2002年报道的一项异环磷酰胺加依托泊苷治疗转移性骨肉瘤的II/III期临床研究，客观缓解率（ORR）接近60%。
第二个挽救性方案同样纳入了异环磷酰胺，该方案就是非常经典的ICE方案。这是一项ICE方案化疗治疗复发性难治性肉瘤的I/II期临床试验，纳入的35例患者的ORR率达到了36%，1年OS率为41%，2年OS率达到26%。作为复发难治性肉瘤，能够获得这样的效果是非常可观的。
第三个可以采用的二线治疗方案也是三药联合，IEM方案。这是一项IEM方案化疗治疗复发性骨肉瘤的II期临床试验，该方案治疗两周期之后ORR即可达到31%，在整个治疗周期完成后的ORR更高了，接近三分之二（62%）；中位OS达到1年半。
EURAMOS方案的设计即是术前采取MAP方案，但是对于术前反应不佳的患者，在术后加用IE。可以看到，对于这类反应不良的患者，即使术后加用了这两个药物，其EFS和OS上仍不及采用MAP方案的患者。2021年发表于JCO的一项日本的JCOG0905研究，该研究与前面提及的EURAMOS方案设计上类似，对于术前反应不佳的患者，JCOG0905仅加用异环磷酰胺。JCOG0905和EURAMOS结果是类似的，即与MAP方案相比仍然没有获得很好的疗效改善。
基于前面的介绍，提示我们需要抓住的是对治疗反应比较好的这部分人群。可以假设，如果患者有机会能够采用三药或者四药的联合方案，且充分把控化疗副反应，相信这部分患者是可以通过多药联合化疗获得更好生存的。
专家讨论
牛晓辉教授：近年来，又有一些新的化疗药物的出现，例如曲贝替定、艾立布林，从理论上讲，异环磷酰胺有没有可能与这些新的化疗药物进行联合，能够创出新的奇迹呢？
陈静教授：近两年来，一些新的化疗药物也在不断涌现，其中比较有代表性的就是曲贝替定和艾立布林。第一，曲贝替定其本身也是属于一种烷化剂，目前没有看到太多这两个药物联合的研究在开展。但是我个人认为，如果把两个性质相似的、均是烷化剂的药物进行联用，可能效果不一定会有采用不同作用机制的药物联合的效果好。
第二，关于艾立布林，这是一个新型的抗微管药物，其与很多药物都有联合的空间。其与异环磷酰胺的联合方案在骨肉瘤中的作用如何？目前我仅看到2021年发表了一项临床前研究，通过细胞来证明艾立布林与抗血管药物以及异环磷酰胺联合是可以增加抗肿瘤活性的。
牛晓辉教授：如果联合抗血管生成药物，与在早期、新辅助时期、辅助时期以及晚期均能够有效的异环磷酰胺用于骨肉瘤治疗中，会不会具有协同作用？能够更好的控制肿瘤？
陈静教授：众所周知，肿瘤的血管新生在肿瘤的发生、发展和转移中占有重要地位。所以首先就这个角度而言，抗血管新生这类小分子TKI本身就具有抗肿瘤活性。第二，其与化疗联合具有非常好的理论基础：抗血管生成可以使肿瘤新生血管结构和功能正常化，改善肿瘤的乏氧环境，与化疗相联合可以使化疗药物更容易到达肿瘤；此外，因为其改善乏氧环境，肿瘤对化疗的敏感性也会增加。因此，化疗与抗血管生成TKI的联合，是我目前最看好的具有联合基础的策略。
牛晓辉教授：那么在联合抗血管生成药物应用中最合适的时期是哪些？是在晚期可以尝试应用，还是早期也就是新辅助治疗时期也可以尝试？
陈静教授：您刚才提到两个阶段都是我们需要去尝试的。第一个就是新辅助治疗阶段。因为我们还是希望把肿瘤的控制放在更早的阶段，这样患者可以获得更长的生存。正如前面谈到的，若骨肉瘤新辅助化疗的效果不佳，是不是可以加一个不同机制的抗血管生成TKI？我认为其是有联合基础的。事实上，临床上已经有这类研究在开展了，也有一些研究已经看到了很好的效果。另外一个点，就是在晚期治疗中的应用，以异环磷酰胺为基础的化疗方案与抗血管生成TKI不仅有良好的联合理论基础，实际上我们在临床应用中也看到了良好的效果。我们中心也总结了自己的相关经验，在不改变原方案的基础上，若肉瘤患者出现了耐药，加用抗血管生成TKI是可以一定程度上逆转耐药的。已经发表的研究纳入了9例骨肉瘤患者，在不改变一线化疗方案的基础上加用了TKI药物。其中4例患者达到了疾病稳定（SD），4例患者取得了很好的肿瘤缓解。这是我们中心自己的一些经验，我们对该方案的联合还是比较有信心的。
此外，在去年2021年《柳叶刀·肿瘤》上也发表了一项非常重要的ITCC-050研究结果，该研究即是主要采用IE方案加上仑伐替尼治疗肉瘤的I/II期研究。可以看到，复发转移的骨肉瘤后期采用IE+仑伐替尼的方案，4个月的PFS率可以达到51%。我认为这是非常好的效果。因此，我一直非常看好以异环磷酰胺为基础的化疗方案与抗血管生成TKI的联合策略。
牛晓辉教授：异环磷酰胺其不仅在新辅助治疗中，在辅助治疗中，甚至在二线治疗中都是一个主要的药物。所以其与其他药物联合，包括抗血管生成的联合的可能性最大，也是最被期望的。在如今的肿瘤治疗中，我们不得不提免疫治疗。你认为异环磷酰胺在什么时期联合免疫有可能会出现结果？对于早期患者，是同时应用还是化疗在先免疫在后；对于晚期患者，是不是要进行相应的基因检测，结合一些研究进行探讨，之前的化疗会不会改变肿瘤免疫微环境？同时也能够发现，在以后的治疗中为什么会出现化疗的抗性？能不能通过化疗联合免疫以克服单纯免疫或化疗的抗性？
陈静教授：应该说免疫治疗带来了肿瘤治疗的第三次革命。我们有没有办法去界定和选择适合免疫检查点抑制剂的人群？第一，从其他实体瘤的经验来看，虽然PD-L1可在一定程度上反映免疫制检查点抑制剂的获益人群，但并非绝对。第二，对于错配修复缺陷（dMMR）这类患者，已经证明了使用帕博利珠单抗可以有很好的作用效果。免疫检查点抑制剂药物的使用，可以通过T细胞的作用来改善血管正常化，进而把肿瘤的免疫抑制性微环境变为免疫炎性环境。通过重塑免疫微环境使化疗药物和免疫起到一个协同增效的作用。因此从理论上而言，其是有联合基础的。但骨肉瘤是公认的免疫抑制微环境，因此想要将免疫治疗广泛铺开应用，还需要很长的路要走。
专家总结
牛晓辉教授：我们有方向，但是我们更需要证据。我想以后联合之路肯定是宽阔的。但是如何能够让这宽阔的路在我们面前走通，可能需要更多的我们这些所谓的肉瘤工作者共同努力，认真学习。同样的把我们现有的有效的药物用好，用规范。
本期专家
北京积水潭医院骨肿瘤科 主任
JST 骨与软组织肿瘤诊疗研究中心 主任
主任医师，教授、博士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会 副主任委员
中国抗癌协会（CACA）理事
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会 前任主任委员
中国医师协会 肿瘤多学科肿瘤诊疗专业委员会 常务委员
中国医师协会 骨科分会骨肿瘤专业组 副组长
中华医学会 骨科分会 骨肿瘤专业组 副组长
北京医学会 骨科分会 骨肿瘤学组 组长
国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member
亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事
东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事
《中国骨与关节杂志》副总编辑
担任34家SCI期刊审稿专家
以第一作者或通讯作者发表论文262篇，其中SCI文章44篇
华中科技大学同济医学院附属协和医院肉瘤与黑色素瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会多学科诊疗(MDT)学组组长
中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专委会常委
中国临床肿瘤学会肉瘤/黑色素瘤/临床研究专家委员会委员
CSCO《经典型骨肉瘤诊疗指南》《软组织肉瘤诊疗指南》执笔专家
排版编辑：肿瘤资讯-Awa
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