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1. 达拉非尼联合曲美替尼治疗中国BRAF V600E突变阳性转移性非小细胞肺癌患者的安全性及有效性[1]
Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC
Fan Yun，et al.（通讯作者：Zhang Li）
2022 WCLC EP08.02-52
引言： 肺癌是中国最常见的肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80%以上。基因组研究发现中国BRAF V600E突变约发生在1.4%～1.8%NSCLC患者中。达拉非尼（Dab）和曲美替尼（Tram）已在美国、欧洲等多个国家获批用于治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC，2022年3月达拉非尼联合曲美替尼也在中国获批BRAF V600适应症。此研究报道了中国BRAF V600E突变转移性NSCLC患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗的初步疗效和安全性。
方法：这是一项在中国7个中心进行的单臂、开放标签、多中心的II期研究(NCT04452877)。研究纳入组织学或细胞学证实的BRAF V600E突变阳性、IV期NSCLC（第8版AJCC分期）的成年患者（年龄≥18岁）。排除标准：脑或脑膜转移的患者如果出现症状或局部治疗3周后病灶仍不稳定，或无症状且未治疗但病灶直径>1厘米。既往接受过BRAF抑制剂或MEK抑制剂治疗，或在治疗开始后3年内合并其他恶性肿瘤，或有明确的RAS激活突变的恶性肿瘤患者。主要研究终点为独立评审中心评估的客观缓解率（ORR）。
结果：经过筛选的34名患者中，有20名符合纳入标准并被纳入分析。在数据截止时（2021年3月11日），20名入组患者中有18名仍在接受治疗。患者接受达拉非尼联合曲美替尼全线治疗的ORR为75%（95%CI：50.9-91.3），疾病控制率（DCR）为95%（95%CI：75.1-99.9）。由于随访时间较短（数据截止时的中位数为5个月），未达到中位DOR、PFS和OS。4个月时，DOR率为90.0%（95%CI：47.3-98.5），PFS率为91.7%（95%CI：53.9-98.8）。数据截止时，没有患者死亡，6个月的OS率为100%。最常见的AE（≥30%的患者）是发热（45%）、贫血（40%）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和低蛋白血症（各35%）、中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。最常见的TRAEs（≥30%的患者）是发热（45%），AST升高（35%），中性粒细胞和白细胞计数减少（各30%）。11名患者（55%）出现了≥3级的AEs；无5级严重AEs。
结论：达拉非尼联合曲美替尼在中国人群中显示出显著的临床疗效（全线治疗ORR：75%），达拉非尼联合曲美替尼的安全性可控，未观察到新的安全性指标，该结果与全球II期研究的报告一致。达拉非尼联合曲美替尼在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC患者中具备有临床意义的抗肿瘤活性和安全性，这与全球研究中观察到的结果相似。
点评专家
上海交通大学附属胸科医院
上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心副主任
中华医学会肿瘤学分会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会青委委员兼内科学组秘书
美国纽约叶史瓦大学爱因斯坦医学院访问学者（2014.8-2015.9）
主要研究方向为肺癌多学科综合治疗的基础与临床研究，擅长肺癌的微创肿瘤消融术
获得：上海市青年拔尖人才、上海市浦江人才、上海市人才发展基金资助。
作为第一/共同第一作者发表SCI论著收录于：Nature Communications、PNAS、JTO、Chest 等杂志
承担国家自然科学基金面上项目、青年项目等多项课题
BRAF突变NSCLC在不同人种的发生率没有明显差别[2-4]，在中国肺癌患者中的发生率为1.7%~2.8%[3,4]。大部分BRAF突变见于肺腺癌患者，其中以BRAF V600类（ V600E占 90%）突变最为常见，约占所有BRAF突变类型的30%～50%[3-7]，考虑到中国肺癌患者庞大的基数，即使突变率不高，每年仍有近万例新发的BRAF V600突变的肺癌患者，少见突变并不少见。
既往BRAF V600突变人群的治疗手段比较有限，临床上需要更为高效精准的治疗方案。本研究披露了达拉非尼联合曲美替尼方案在治疗BRAF V600突变中国NSCLC患者的数据。截至2021年3月11日，该研究中位随访时间为5个月，共入组了20例初治和经治的BRAF V600突变NSCLC中国患者。全线治疗ORR高达75%，高于既往全球注册研究数据（1L ORR 64%）[8]，提示达拉非尼联合曲美替尼治疗方案在中国人群中可能具有更优的获益趋势。由于随访时间较短，中位DOR、PFS、OS尚未达到。中国人群与全球人群安全性一致，未观察到新的安全性风险。最常见的不良反应为发热、贫血、AST升高、低蛋白血症、中性粒细胞和白细胞计数减少，其中发热的整体发生率45%。没有5级AE的发生，双靶治疗AE可管可控。
该项前瞻性的注册研究填补了达拉非尼联合曲美替尼治疗中国人群BRAF V600突变 NSCLC数据的空白。从2017年，FDA批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC，以及NCCN指南和ESMO指南中都将达拉非尼联合曲美替尼作为治疗BRAF V600突变NSCLC的唯一一线优先推荐；再到2022年3月，国家药品监督管理局（NMPA）批准其用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC；直至2023年3月1日，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC已经正式被纳入了新版国家医保药品目录。可以看到，少见突变越发被重视，这也意味着更多的患者将有机会取得良好的生存获益，对于推动肺癌的慢病化管理意义重大。
2. 达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究：更新的5年生存率和基因组分析[9]
Phase 2 study of dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF V600E-mutant metastatic non-small cell lung cancer: Updated 5-year survival rates and genomic analysis
David Planchard，et al.（通讯作者：Johnson BE）
Journal of thoracic oncology
IF=12.46
背景：达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者中表现出优异的抗肿瘤疗效。我们报告了一项至少随访5年的Ⅱ期研究（NCT01336634）中更新的生存分析和基因组数据。
方法：BRAF V600E突变的mNSCLC经治（队列B）和初治（队列C）患者接受达拉非尼150 mg每日两次和曲美替尼2 mg每日一次治疗。主要终点是研究者根据实体瘤疗效评价标准第1.1版评估的总缓解率（ORR）。次要终点是缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
结果：数据截止时，队列B（57例患者）和队列C（36例患者）的中位随访时间分别为16.6个月（范围，0.5-78.5）和16.3个月（范围，0.4-80），ORR分别为68.4%（95%CI，54.8-80.1）和63.9%（95%CI，46.2-79.2；图B），分别有5%和6%的患者评估为CR，中位PFS分别为10.2个月（95%CI，6.9-16.7）和10.8个月（95%CI，7.0-14.5），中位OS分别为18.2个月（95%CI，14.3-28.6）和17.3个月（95%CI，12.3-40.2；图D）。经治患者4年和5年生存率分别为26%和19%，初治患者分别为34%和22%。最常见的不良事件为发热（56%）。探索性基因组分析表明，如果共存基因组发生改变，可能影响这些患者的临床结局；然而，需要进一步研究这些结果。
结论：在BRAF V600E突变的mNSCLC患者中，无论既往是否接受治疗，达拉非尼联合曲美替尼治疗均表现出显著和持久的临床获益，且安全性可管理。PMID：34455067
研究者评估的初治患者（队列C）瀑布图
初治患者（队列C）的总生存曲线
点评专家
天津医科大学肿瘤医院 肺内科
美国Moffitt Cancer Center访问学者
天津医科大学优秀教师
天津医科大学肿瘤医院新世纪人才
AACR会员
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
JCO中文版肺癌专刊编委
肺癌是全球范围内发病率和死亡率很高的恶性肿瘤。在靶向治疗出现之前，晚期肺癌患者的5年生存率较低，随着肺癌常见和少见靶点的发现以及相应靶向治疗药物的研发，使存在这些靶点突变的晚期肺癌慢病化成为可能。精准化诊疗趋势下BRAF V600突变被认为是一种NSCLC的独立致癌驱动基因和不良预后因素，在早期非小细胞肺癌患者中疾病分期和BRAF V600E突变是两个预测DFS和OS的两个独立的显著的因子[10]，在晚期患者里BRAF突变与更低的PFS/OS生存获益相关[11]。 BRAF V600突变可以通过持续激活下游信号通路，通过BRAF的组成性激活以及MEK和ERK的激活来促进肿瘤细胞的生长和增殖[12]。在NSCLC中BRAF 突变率为1.5%-3.5%，BRAF V600突变约占所有BRAF突变的50%，其中最常见类型为V600E突变[13,14] 。虽然BRAF突变属于少见突变，但是中国肺癌患者基数较多，少见突变不少见， BRAF突变患者的数量并不少。
此类患者接受含铂双药化疗的疗效有限，一线缓解率约23%[7];同样在欧洲 IMMUNOTARGET研究显示43名BRAF突变的NSCLC患者中位PFS仅为3.1个月，尽管相较于其他突变位点（如EGFR、ALK），BRAF 突变的患者PD-L1表达较高，但免疫治疗的疗效无明显提高[2]。化疗和免疫治疗，针对MAPK通路上下游的达拉非尼和曲美替尼的双靶联合为BRAF V600突变患者带来长期生存获益。全球临床数据BRF113928研究显示， BRAF V600E突变晚期NSCLC患者一线治疗接受达拉非尼联合曲美替尼的ORR可达到64%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.9月和14.6月；经治患者接受达拉非尼联合曲美替尼ORR达63.2%，研究者和IRC评估的mPFS分别为10.2月和8.6月[16,17] 。基于本研究2017年FDA就已批准达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的NSCLC。首次报道时，中位OS的数据尚不成熟，而在随访至少5年后，该研究的疗效数据更新已发表在JTO杂志上，这也是首个针对BRAF V600E突变晚期NSCLC人群的长生存数据。该长期随访的研究数据证实，达拉非尼联合曲美替尼为BRAF V600突变的NSCLC患者带来长期的生存获益：初治患者4年OS率达34%，5年OS率达22%；对于经治患者来说，4年OS率仍然可达26%，5年OS可达19%[9]，这意味着约五分之一的患者可以从达拉非尼联合曲美替尼的治疗中获得长生存获益。无论一线还是二线治疗，达拉非尼+曲美替尼双靶治疗都具有令人惊艳的疗效，打破了以往BRAF V600突变晚期NSCLC患者的治疗困境，带来了长生存的希望和曙光。
达拉非尼+曲美替尼双靶治疗的安全性可控，相比单靶治疗并未明显增加不良反应发生率。达拉非尼联合曲美替尼使用安全可控，3级及以上AE发生率低，常见AE发热发生率约46%-64%[16,17]，但超过80%的患者为1-2级发热，整体可管可控，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复这可能与MAPK通路中p38依赖的信号通路被激活有关，这会导致导致下游促炎细胞因子表达上调，继而引起发热。而且，发热通常发生在治疗早期，与临床预后无关。通常首次发热的中位发生时间为治疗开始后19天，中位持续时间为9天，其中94%为1-2级发热[17]。一项纳入1076例患者的回顾性分析显示，98.4%以上发热患者经处理可完全恢复[18].
目前达拉非尼联合曲美替尼已被NCCN、ESMO等指南优先推荐作为一线治疗BRAF V600突变晚期NSCLC的方案[19,20]。最新版《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)》也已将达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF V600突变晚期NSCLC的唯一推荐[21]。2022年3月NMPA已加速审批达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变NSCLC的适应症，今年3月1日达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗成功进入医保目录，为更多中国BRAF突变NSCLC患者减轻经济负担的同时带来更持久的生存获益！
3. PROTAC治疗：一种新的肺癌靶向治疗方法[22]
PROTAC therapy as a new targeted therapy for lung cancer
Li JW, et al.（通讯作者：Wu L）
Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy
IF = 12. 910
虽然近些年分子疗法取得了进展，但肺癌仍然是癌症死亡的主要原因。目前，有限的靶向治疗选择和获得性耐药构成了肺癌患者治疗中的重要障碍。包括利用细胞内泛素-蛋白酶体系统诱导靶向蛋白质降解在内的新药物开发策略，有可能推动肺癌患者个性化医疗领域的发展。小分子蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)已被开发用于许多癌症靶点，给晚期肺癌患者提供了有前景的机会，具体来说，小分子蛋白水解靶向嵌合体 (PROTACs) 由两个配体组成，一个配体连接靶蛋白，一个配体连接E3泛素链接酶，两个配体之间通过链接子Linker相连。在这篇综述中，我们重点关注PROTAC作为一种新的靶向治疗方法的基本原理以及PROTAC在肺癌中的发展现状。
4. 肺癌的少见分子亚型[23]
Rare molecular subtypes of lung cancer
Harada G, et al.（通讯作者：Drilon A）
Nature reviews. Clinical oncology
IF = 65.011
在非小细胞肺癌中出现率≤5%的致癌基因被定义为“少见”，尽管频率较低，但每年仍然有大量患者被确诊携带有这些基因。在少见致癌基因中，不太常见的突变(如HRAS，NRAS，RIT1，ARAF，RAF1和MAP2K1突变，或ERBB家族，LTK和RASGRF1融合)与某些更常见的突变(如KRAS，BRAF，MET和ERBB家族突变或ALK，RET，和ROS1融合)在一些方面具有一致的结构或致癌特征。在过去的5年里，驱动肺癌的少见致癌基因的大量发现，挑战了传统临床分级诊断方法和格局。针对少见分子亚型肺癌患者的靶向治疗的获批疗法也在急剧增加。合理的药物设计的迭代，不断提高着小分子治疗药物的质量，一系列抗体疗法的引入，扩大了肺癌患者初始治疗和耐药后转换治疗的选择范围。更多少见肺癌驱动基因的分子靶向疗法要在更多的国家获得批准，还需要多方面力量的持续合作。对诊断、治疗和真实世界证据感兴趣的患者权益维护者、医疗保健机构、研究人员和公司正在努力克服少见驱动基因研究探索中遇到的挑战。
5. 获取用于晚期肺癌诊断和综合生物标志物检测的组织标本：国家肺癌圆桌会议最佳实践指南 [24]
Acquiring tissue for advanced lung cancer diagnosis and comprehensive biomarker testing: A National Lung Cancer
Roundtable best-practice guide
Fox AH, et al.（通讯作者：Johnson BE）
CA: a cancer journal for clinicians
IF = 286.13
针对非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的生物标志物驱动疗法的进展既为改善患者的治疗（以及结果）提供了机会，也为公平地提供医疗服务带来了新的挑战。在过去十年中，新的生物标志物驱动疗法的持续发展及其使用适应症的不断增多，加强了跨学科交流、协调对肺癌或疑似肺癌患者的重要性。多学科团队面临着完成全面和及时的生物标志物检测以及为复杂且对时间敏感的疾病持续提供指导证据的挑战。本指南提供了 NSCLC 综合生物标志物检测现状的背景，回顾了生物标志物检测如何整合到患者的诊断流程中，并使用一系列案例说明影响生物标志物检测的成功和及时性的最佳实践和常见陷阱。
1. Fan Yun, et al. 2022 WCLC.EP08,02-052
2. Barlesi, F., et al. Lancet, 2016. 387(10026): p. 1415-1426.
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