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【免疫双擎开创先例】把握MSI-H肠癌患者的免疫治疗时机，使用卡度尼利单抗免疫再挑战，患者持续获益达pCR

2023年03月29日

整理：肿瘤资讯
来源：肿瘤资讯

本案例介绍了一位65岁男性右半结肠癌术后pT3N1bM0，ⅢB期患者，基因检测为MSI-H。术后曾用免疫辅助治疗联合化疗，后出现了腰背部疼痛，经骨扫描和核磁共振诊断为腰椎骨转移，先进行了转移灶放疗，再结合双抗药物卡度尼利单抗治疗，此患者病理证实为完全缓解。此患者的整个诊疗过程让我们开始重新审视MSI-H肠癌患者一线免疫治疗后，后线免疫双抗治疗再挑战的可行性。

张永

副主任医师

山东省肿瘤医院腹部放疗二病区，副主任医师
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会委员
山东省临床肿瘤学会胃癌专家委员会委员
中华医学会大型医疗设备上岗证命题专家成员
中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年委员
山东省精准肿瘤学分会立体定向放射外科委员会委员
山东省抗癌协会靶向治疗分会委员
山东省抗癌协会大肠癌分会委员
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会青年委员
山东省医师协会肿瘤放疗科医师分会青年委员

病例介绍

一般资料

患者赵某，男性，65岁，功能状态（KPS）评分：80分，静脉血栓栓塞症（VTE）风险（Caprini）评分4分，疼痛（NRS）评分0分。无家族史，无烟酒嗜好。既往自诉冠心病史，不规律口服阿司匹林（具体不详）。2022年5月15日首诊主诉：腹痛半年。癌胚抗原（CEA）50.09ug/ml↑，血清糖类抗原199（CA199）28.05U/ml↑，糖类抗原72-4（CA72-4）35.09U/ml↑，CT：结肠肝曲管壁增厚并周围淋巴结肿大。2022年5月17日胃肠镜：升结肠见一环周不规则块状隆起，表面溃疡，覆污苔，管腔狭窄，内镜难以通过。活检病理：（升结肠）腺癌。后患者就诊山东省立医院，2022年5月30日行“右半结肠根治术”，术后病理：（右半结肠）隆起型中分化腺癌，局灶呈粘液腺癌，切面积7cm*1cm，侵透肌层（pT3），未见神经侵犯及脉管癌栓；上、下切线未查见癌；慢性阑尾炎；肠周淋巴结（21枚）未查见癌；“第6组”淋巴结（2/2枚）查见转移癌。免疫组化：Her-2(2+)，MLH1（-），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（-）。提示错配修复蛋白（dMMR）表达缺陷。术后诊断：右半结肠癌术后（pT3N1bM0，ⅢB期）。2022年6月24日基因检测：KARS、NRAS、BRAF均野生型，ERBB2无扩增，MSI-H，PD-L1表达阴性：CPS＜1。术后辅助治疗采取免疫联合化疗。2022年7月2日至8月25日行替雷利珠单抗200mg d0 +奥沙利铂200mg d1 +替吉奥60mg po bid d1-14，q3w，共3周期。

检查资料

2022年9月13日患者首次就诊于我院。肿瘤标志物：CEA 4.06ng/ml、CA-199 32.30U/ml。2022年9月14日胸腹盆CT：结肠癌术后，未见转移。多学科会诊（MDT）后决定采取术后辅助化疗。2022年9月20日、10月11日行2周期CAPOX方案化疗：奥沙利铂200mg d1+卡培他滨1.5g po bid d1-14，q3w。2022年10月，患者出现腰背部疼痛。2022年10月10日，CEA3.65ng/mL↑，CA199 35.20U/mL。同时全身骨显像T10椎体骨盐代谢增高，建议观察。2022年10月17日胸椎MRI显示：T10椎体及附件、T9椎体下缘异常信号，结合病史，考虑转移。其左侧软组织增厚，考虑转移。双侧胸肋关节区异常信号，建议随访。T9-T10水平脊膜不规则增厚，转移可能性大。考虑病情出现进展。

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图1、2022年10月10日核医学检查

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图2、2022年10月17日胸椎MRI影像检查

治疗过程

2022年10月20日给予胸椎T9、T10转移灶放疗30 Gy/10次。经消化科会诊后给予更换治疗方案，可考虑应用双免治疗（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗等）。2022年10月21日给予第1周期卡度尼利单抗治疗，同时给予双磷酸盐治疗。2022年12月5日肿瘤标志物：CEA 2.70ng/ml、CA-199 27.1U/ml。同时结合病史胸椎MRI显示胸椎转移治疗后改变，建议观察。2022年12月7日给予第2周期卡度尼利单抗治疗。2023年1月4日肿瘤标志物：CEA 2.39ng/ml、CA-199 26.0U/ml。2023年1月4日给予第3周期卡度尼利单抗治疗。

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图3、2022年12月5日胸腰椎MRI影像检查

2023年1月27日肿瘤标志物：CEA 2.21ng/ml、CA-199 19.8U/ml。同时，胸椎MRI显示胸椎转移治疗后改变，较前（2022年12月5日）进展并相应椎管狭窄，建议密切观察；T11椎体信号欠均匀，建议结合其他检查。2023年1月28日胸椎正侧位片：胸椎转移治疗后，考虑T9/10椎体压缩型骨折。

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图4、2023年1月27日MRI影像检查

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图5、2023年1月28日胸椎正侧位片

2023年1月30日行“脊柱融合+椎管内外病损切除+椎弓根动力稳定装置植入+椎体强化术”。2023年2月2日术后病理：（胸椎椎体肿物）多核巨细胞聚集，未见癌细胞。免疫组化显示CKpan*（﹣）、CDX2（﹣）。

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图6、标记物CEA 变化

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图7、标记物CA199 变化

专家点评

李明焕

肿瘤学博士，主任医师、博士研究生导师

山东省肿瘤医院腹部放疗二病区主任
肿瘤学博士，主任医师、博士研究生导师
齐鲁卫生与健康领军人才
山东省首届优秀中青年保健专家
中国抗癌协会放射肿瘤学青年委员
山东省抗癌协会放射肿瘤分会常委
山东省医学会泌尿男生殖系肿瘤MDT组副主委
山东省临床肿瘤学会前列腺癌专委会副主委
山东省免疫学会微生态免疫专委会副主委
山东省医师学会放疗专业委员

结直肠癌（CRC）伴DNA错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）的特征通常在肿瘤微环境中触发抗肿瘤免疫应答的高肿瘤突变负荷^[1]。约15%的可手术CRC患者^[2]存在dMMR，多由MLH1基因启动子区甲基化导致的散发性起源，或由与Lynch综合征相关的MMR基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2)的胚系序列变异导致的遗传性起源。在老年患者中更常见到伴有dMMR的散发性CRC的BRAF V600E变异体。观察到的dMMR结肠癌患者比错配修复完整（pMMR）结肠癌患者更好的临床结局已显示出随着肿瘤分期的进展而减弱，未接受免疫治疗的dMMR转移性CRC报告结局较差^[3]。

本案例为右半结肠癌术后pT3N1bM0，ⅢB期患者，基因检测为高度微卫星不稳定性（MSI-H）。术后行免疫（抗PD-1单抗）联合SOX化疗共3周期后首诊入我院，调整为2周期CAPOX方案。术后4个月出现了腰背部疼痛，MRI以及骨扫描提示椎体骨转移。给予转移灶放射治疗联合卡度尼利单抗治疗，同时给予双磷酸盐治疗。后患者T9/10椎体压缩型骨折，于是行椎体手术，术后病理未见肿瘤细胞，提示pCR。

自2021版CSCO结直肠癌诊疗指南起已将MSI-H/dMMR患者单列，关于转移性CRC一线纳武利尤单抗加低剂量伊匹木单抗用于MSI-H/dMMR型结直肠癌的CheckMate142研究公布的数据显示，客观缓解率和疾病控制率分别为 69%和 84%^[4]。纳武利尤单抗加低剂量伊匹木单抗显示出强大而持久的临床获益，较单用PEM单抗似乎有优势，并且作为MSI-H/dMMR mCRC的一线治疗具有良好的耐受性。双抗创新药物卡度尼利单抗可在肿瘤免疫治疗中阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路，且其阻断能力与伊匹木单抗和纳武利尤单抗联用效果相当。在本病例中，前期术后使用单免疫辅助治疗，短期内患者出现骨转移的进展，后使用局部姑息放疗联合卡度尼利单抗后获得pCR。此患者的整个诊疗过程让我们开始重新审视MSI-H肠癌患者一线免疫治疗后，后线免疫双抗治疗再挑战的可行性。我们也有类似肝癌患者，使用单免疫治疗后肺转移、骨转移进展，给与卡度尼利单抗联合骨转移放射治疗后，达到cCR，AFP从大于60500 ng/mL降至 11 ng/ mL。我们推测其可能原因：放射治疗可能有增加抗原释放作用，同时卡度尼利单抗可作用于PD-1和CTLA-4两个关键点，从而使得免疫循环更加畅通，最终实现起效或增效并疗效持久。

参考文献

1. Saberzadeh-Ardestani B, Jones JC, Hubbard JM, et al. Association Between Survival and Metastatic Site in Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer Treated With First-line Pembrolizumab. JAMA Netw Open. 2023 Feb 1;6(2):e230400.
2. Poynter JN, Siegmund KD, Weisenberger DJ, et al; Colon Cancer Family Registry Investigators. Molecular characterization of MSI-H colorectal cancer by MLHI promoter methylation, immunohistochemistry, and mismatch repair germline mutation screening. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008;17(11):3208-3215.
3. Sinicrope FA, Shi Q, Allegra CJ, et al. Association of DNA mismatch repair and mutations in BRAF and KRAS with survival after recurrence in stage III colon cancers: a secondary analysis of 2 randomized clinical trials.JAMA Oncol. 2017;3(4):472-480. 4.Lenz HJ, Van Cutsem E, Luisa Limon M, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022 Jan 10;40(2):161-170.

责任编辑：肿瘤资讯-Kate
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

【免疫双擎 开创先例】把握MSI-H肠癌患者的免疫治疗时机，使用卡度尼利单抗免疫再挑战，患者持续获益达pCR

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