在所有实体瘤中，乳腺癌脑转移（BM）的发生率位列第二，仅次于非小细胞肺癌。由于很多大分子药物无法通过血脑屏障，脑转移的治疗存在障碍。近期，Cancer Treatment Reviews（IF=13.608）发表题为“Epidemiology, clinical outcomes, and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: A systematic literature review”的综述文章[1]，全面概述了HER2+乳腺癌BM患者的流行病学、未满足的治疗需求和治疗前景。
HER2靶向治疗显著降低了HER2+乳腺癌复发率，延长了患者的生存期。除曲妥珠单抗外，目前有一系列HER2靶向药物（包括帕妥珠单抗、margetuximab、T-DM1、T-DXd、妥卡替尼、拉帕替尼、奈拉替尼和吡咯替尼）。当下HER2+乳腺癌BM患者治疗需求日益增加，但是历来BM患者都被排除在大型HER2+乳腺癌临床试验之外，即使有研究纳入了BM患者，这些研究也在试验设计及数据分析方面存在显著差异，这使得解读各种治疗药物的临床结局更加困难。
HER2+乳腺癌BM患者的流行病学
在所有转移性乳腺癌患者中，约20%的患者会发生BM。在HER2+乳腺癌患者中，高达50%的患者会发生BM，与其他乳腺癌亚型相比，其发生风险显著增加[2,3]。与HER2+乳腺癌患者早期发生BM相关的因素主要包括肿瘤分级和新发转移。
在接受曲妥珠单抗治疗的HER2+转移性乳腺癌患者中，有一些研究观察到了高BM发生率[3,4]。一项回顾性研究显示，使用曲妥珠单抗二线治疗或后线治疗与BM发生风险的增加相关[5]。这些研究结果显示，由于曲妥珠单抗治疗改善了患者的总生存期(OS)，生存期延长相应地BM发生风险也可能增加。无论既往新辅助治疗的缓解情况如何，HER2+乳腺癌BM的发生率相似[6,7]。在过去的二十年中，HER2+乳腺癌BM发病率不断增加，其原因可能是由于新型治疗显著延长了患者的生存，但这些治疗通常在CNS中活性较差，CNS微沉积物可能会导致出现BM[9]。
HER2+乳腺癌BM患者未满足的需求
BM与HER2+乳腺癌患者的死亡风险增加紧密相关。尽管已证实HER2+乳腺癌BM患者的生存期较其他亚型乳腺癌更长，但其预后仍然较差，需要更有效的全身治疗药物。HER2+乳腺癌的一些全身性治疗（如曲妥珠单抗）显示出有效的颅外控制，但对BM的颅内控制较差，这可能是由于在标准剂量和给药方案下药物透过血脑屏障 (BBB) 有限[9]。
此外，BM治疗的另一个潜在局限在于，目前观察到的原发性肿瘤HER2表达情况与BM中HER2受体表达之间存在不一致。在一项对316例接受开颅手术的乳腺癌BM患者的回顾性研究中，7%(n = 10/143) 的HER2+乳腺癌BM中未显示HER2+[10]。因此，可能存在一个患者亚组，HER2靶向治疗对其原发性肿瘤有效，但对BM无效。
同样，HER2+乳腺癌辅助治疗降低了患者的全身复发率，但对CNS复发率几乎没有影响[11]。在对曲妥珠单抗、拉帕替尼、奈拉替尼、帕妥珠单抗和TDM1 的辅助治疗研究（曲妥珠单抗研究、辅助拉帕替尼和/或曲妥珠单抗治疗优化、ExteNET、APHINITY和 KATHERINE 的荟萃分析）的分析中，仅ExteNET（奈拉替尼）显示抗HER2治疗可降低 BM风险，并且在新辅助治疗后有残留病灶的HR+/HER2+患者亚组中疗效最为明显[8]。
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[1] Müller V, Bartsch R, Lin NU, et al. Epidemiology, clinical outcomes, and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases: A systematic literature review. Cancer Treat Rev. 2023 Feb 23;115:102527.
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