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【JCO】名字里有什么？ —— 谈血液病理学的分类分歧

2023年03月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤分类系统提供了一种语言，使医生和相关医护人员能够就肿瘤、其自然病史以及对治疗的可能反应进行清晰的沟通，并在病理学和肿瘤学实践中发挥着核心作用。本文作者Jon C. Aster教授于20世纪80年代末进入医学领域，非常清楚地记得当时对血液恶性肿瘤的分类还没有达成共识。病理诊断往往包括同一实体的两个或多个名称，或者在世界部分地区有不同的名称，或者在这些地区，一种分类系统比其他系统更受青睐。诊断标准差别很大，甚至对一些实体是否真正存在也没有一致意见。可以理解的是，这些不确定性常常导致医生和病人感到惊愕，也经常出现混乱。因此，共识就如同是一种共同语言，是值得期待的。

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曾经的共识

1994年，在国际淋巴瘤研究小组的领导下，一批血液病理学家聚集在一起，形成并修订了欧美淋巴瘤（REAL）分类法。随后，通过欧洲病理学家协会、血液病理学会以及由病理学家、血液学家、肿瘤学家和遗传学家组成的临床咨询委员会的努力，这一成功被扩展到了所有的血液恶性肿瘤。在国际癌症研究机构（IARC）的支持下，该小组于2001年编制了第三版世界卫生组织（WHO）血液肿瘤分类，随后这个小组又负责在2008年编制了第四版WHO分类，并在2017年对第四版进行了修订。每次分类和修订都发表在同行评议的期刊和IARC赞助的WHO蓝皮书专著中，被广泛采用，并被血液病理学家、血液学家和肿瘤学家普遍接受为通用语言。

分歧的产生

然而，这个有益的局面并没有延续下去。2017年，负责制定WHO肿瘤分类的新领导层与之前负责制定WHO血液淋巴瘤分类的团队之间产生了分歧。多篇社论和评论文章对这一分歧进行了描述；可以说，争议的焦点是决定谁可以选择参与该过程。2021年7月，当欧洲病理学家协会和血液病理学会主席宣布他们将终止与IARC的合作关系时，这种分歧达到了顶峰。这种影响产生了两个不相容、高度对立的派别。一个明显的分歧标志是，为之前最新的WHO分类（第四版修订版）做出贡献的编辑或临床咨询委员会成员中没有一个成为后来负责编制第五版WHO分类的小组成员。遗憾的是，这种分裂使人们回到了REAL分类之前的状态，即一个存在两个相互竞争的血液和淋巴系统肿瘤分类系统的世界，也即由新的IARC小组编制的第五版WHO血液和淋巴系统肿瘤分类系统，以及由旧的IARC小组编制的国际共识分类（ICC）系统。

主要的分歧点

截至目前，WHO第五版分类法仍处于测试版阶段，但不太可能有大的变化。因此，现在是回顾和评估这一分类法带来影响的适当时机。尽管两个小组都是从同一个起点（即WHO修订的第四版）开始制定新的分类系统，但是出现了许多分歧，主要涉及特定实体的命名、亚分类和诊断标准等方面。

在使用新的分类系统时，即使对于在该领域有经验的人来说，最具有挑战的一组实体是髓系肿瘤。髓系肿瘤是一组具有复杂的潜在分子异常和相互关联的异质性肿瘤。髓系肿瘤固有的一个挑战与急性淋巴细胞白血病不同，急性淋巴细胞白血病的典型特征是细胞完全成熟停止，而髓系肿瘤则表现出不同程度的成熟异常。因此，急性髓系白血病（AML）和其他骨髓类肿瘤之间的区分一直是有些武断的。急性髓系白血病的诊断标准随着时间的推移而演变，从REAL分类中的骨髓或血液中30%的原始细胞，到WHO第三版中的20%的原始细胞，再到WHO第四版中的20%的原始细胞或AML定义的基因畸变。

ICC和WHO第五版的AML诊断标准有了进一步的发展，但令人遗憾的是有一些重大的分歧。最值得注意的是，WHO第五版继续将具有发育不良特征的骨髓肿瘤定义为骨髓增生性肿瘤，骨髓中的白细胞≥10%，而<20%，并且没有AML定义的遗传异常，称为骨髓增生性肿瘤伴原始细胞增加-2（MDS-IB2）。而ICC为这组肿瘤创建了一个新的诊断类别，即骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML），将骨髓增生异常的MDS一词限制为骨髓中原始细胞≥5%而<10%的肿瘤。ICC小组选择MDS/AML这一名称是为了承认MDS和AML之间的连续性，以及新出现的数据表明，在考虑治疗时，该类肿瘤可能最好像AML一样处理。虽然WHO第五版的专著承认了这一考虑，指出 "人们普遍认为MDS-IB2可被视为等同于AML的治疗，并在适当的时候从临床试验设计的角度出发"，这对于临床医生决定患有这种疾病情况的病人是否有资格接受AML导向的治疗来说，是一个小小的安慰。同样，对于诊断与定义基因异常有关的AML需要多少个细胞，也存在分歧。在ICC中，诊断有NPM1突变或多种类型重排（如PML::RARA、RUNX1::RUNX1T1、CBFB:MYH11、KMT2A、MECOM、NUP98等）的AML需要骨髓或血液中>10%的原始细胞或原始细胞当量，而在WHO第五版中，只是预期原始细胞应增加。在实践中，这些差异只在一小部分病例中会引起问题，因为大多数具有这些遗传异常的骨髓肿瘤都会有原始白细胞增加，但不可避免的是会出现特殊的病例。

除了急性髓系白血病，ICC和WHO第五版对骨髓类肿瘤的诊断方式还有许多其他的不同之处，特别是对非血液专业人员来说，可能会产生混淆。例如，ICC和WHO第五版对有TP53突变的骨髓性肿瘤的分类方法不同；WHO第五版承认慢性粒细胞白血病的两个亚型，而ICC则不承认。这些区别的理由不明确，或者在很多情况下似乎只是一个意见问题，造成了诊断的复杂性，甚至连血液病理学家都无法明确区分，更不用说刚进入这个领域的临床同事。

与许多骨髓类肿瘤不同，淋巴瘤往往有独特的生物学特性和明确的诊断分界线，因此（值得庆幸的是），ICC和WHO第五版的淋巴瘤分类在大多数情况下是完全一致的。差异大多数涉及相对罕见的淋巴瘤。例如，B细胞前体淋巴细胞白血病和毛细胞白血病变体在ICC中保持为独立的实体，但在WHO第五版中被归入一个新的形态学定义的实体--脾脏B细胞淋巴瘤/白血病。这种变化似乎值得怀疑，因为大多数从业的血液病理学家都认为B细胞前体淋巴细胞白血病和毛细胞白血病变体是不同的，可以识别的，而且主要由形态学特征定义的新的肿瘤实体很少经得起更精密的分子特征分析。另一个分歧点是，WHO第五版保留了结节性淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤，而ICC则将该实体的名称改为结节性淋巴细胞为主的B细胞淋巴瘤。虽然不太可能引起很大的争议（该实体的肿瘤细胞早已被认为类似于生殖中心B细胞），但这种差异需要在病理报告中加以解决，以避免混淆。

应对分歧及对未来的期待

对于如何更好地应对目前缺乏共识的情况，还没有定论。本文作者自己所在的血液病理学小组已经选择继续使用WHO修订的第四版，直到WHO第五版成为正式版本。对学术界血液病理学家的非正式调查表明，许多其他人也在采取这种保守的做法。一旦WHO第五版出版，本文作者计划与他们小组的临床同事坐下来，讨论新分类的利弊。作者的期望是，在作者所在机构中，医务人员将回到25年前的做法，根据WHO第五版和ICC分类提供两种诊断，这既是为了完整性，也是为了确保当病人在其他机构就诊时，作者所在机构给出的报告可以随时应对各种解释。在某些情况下，一个诊断只能由两个分类系统中的一个支持，这就需要大量的讨论和解释，包括口头上的和已经伴随着人们的许多诊断的冗长笔记。除了目前的这些挑战之外，如果现有的分歧不能被弥合，两种血液肿瘤分类的差异将不可避免地随着时间的推移而扩大，使困难的情况变得更糟。

让我们期望，出于对血液系统恶性肿瘤病人、他们的家人、医护人员和血液病理学家的利益，未来几年国际癌症研究机构和国际血液病理学学会的变革能够带来重组和新的分类共识。因为不这样做将是不可接受的。

参考文献

Jon C. Aster , MD, PhD, What is in a Name? Consequences of the Classification Schism in Hematopathology. Journal of Clinical Oncology 41, no. 8 (March 10, 2023) 1523-1526.

DOI: 10.1200/JCO.22.02680

https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.22.02680?bid=250362312&md5=c3b375e6976778b12a0e7449eaf6318a&cid=DM12982

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