HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌(BC)的15%~20%[1]。由于治疗策略的不断改善，HER2阳性乳腺癌患者近年来持续向更好的生存结局转变[2]。HER2阳性乳腺癌的新兴治疗旨在通过作用于不同靶点来达到治疗的目的，其中的靶点不仅包括HER2，还包括HER3、PD-(L)1、CTLA4、NKG2A、AKT、PI3 K，以及三阳性肿瘤中的雌激素受体（ERs）和细胞周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)。
在2023年3月15日~18日召开的第18届St.Gallen 国际乳腺癌大会（SGBCC）上，一项研究（摘要号：SA 8.3）概述了HER2阳性乳腺癌的新兴治疗方法[3]，该研究对于HER2阳性乳腺癌患者和相关临床从业人员均有积极意义。
中文标题：HER2阳性乳腺癌的新兴治疗
摘要号：SA 8.3
讲者：M. Piccart（Brussels, Belgium）
靶向HER2/3受体
过去两年抗体-药物偶联物 (ADCs) 在HER2阳性肿瘤领域中取得的成就和监管批准将被铭记。基于Destiny-Breast 03 III期试验的结果，FDA于2022年12月批准德曲妥珠单抗 (T-DXd)用于经预处理的HER2阳性乳腺癌患者[4]，试验结果显示与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，其无进展生存期 (PFS) 显著改善，风险比（HR）为0.33 (95%CI: 0.26-0.43; P <0.0001)[5]。另一项III期试验结果显示，Trastuzumab Duocarmazine (SYD985)与化疗相比，能够显著改善经过预处理的HER2阳性乳腺癌患者的PFS (HR= 0.64; 95%CI: 0.49-0.84; P = 0.002) [6]。与TDM1相比，新一代ADCs疗效的提高可能部分归因于其可裂解的连接子具有旁观者效应，该效应可对脱靶癌细胞产生细胞毒性，并克服HER2靶点的肿瘤内异质性[7]。除T-DXd和SYD985外，其它ADCs包括但不限于patritumab deruxtecan、维迪西妥单抗、XMT-1522、 MM-302、MEDI-4276、A166、 ARX788、 BAT8001 和 PF-06804103，已被开发应用或正在研究中。
另一类已成为HER2阳性乳腺癌治疗手段一部分的药物是酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。现已成功开发了几种TKIs，根据HER2CLIMB试验[8]的结果，妥卡替尼是最近进入临床实践的药物，其对脑转移患者尤为重要。靶向HER2/3受体的其它有前景的新兴治疗是靶向HER2的双特异性抗体（包括KN026和zanidatamab等）和抗HER3单克隆抗体，这两类药物的临床试验正在进行中。
靶向PD-(L)1、NKG2A和CTLA4
免疫检查点抑制剂（ICI）[如，抗PD-(L)1、抗CTLA4、抗NKG2A] 在HER2阳性乳腺癌中进行了检测。尽管有强有力的临床前理论支持ICI和HER2靶向药物的协同作用，但迄今为止，临床试验的结果是令人失望的，在未经选择的、既往经多种治疗方法的患者中显示出有限的抗肿瘤疗效，有限的活性信号仅限于PD-L1阳性肿瘤患者中[9, 10]。第一项在新辅助双抗HER2治疗和化疗基础上添加ICI（阿替利珠单抗）的大型、随机、III期试验的结果为阴性[11]。几项联合治疗测试的研究（如，ICI + ADCs）正在进行中。
靶向PI3K和AKT
PI3K通路在高达50%的HER2富集型BC中发生改变，该通路的过度激活导致对HER2靶向治疗原发性和获得性耐药的产生[12]。
在Ib期B-PRECISE-01研究（NCT03767335）中，在HER2阳性/PIK3CA突变型转移性乳腺癌患者中分析了PI3K抑制剂izorlisib（MEN1611）联合曲妥珠单抗±氟维司群的治疗效果，研究结果显示这种治疗方案具有一定的安全特性，在既往经多种治疗方法的患者中具有良好的抗肿瘤活性 (34.1%部分缓解，2.4%完全缓解，56.1%处于疾病稳定状态)。靶向PI3K有助于克服曲妥珠单抗的耐药性，并满足PIK3CA突变患者中无化疗方案的未满足需求。
三阳性肿瘤中的其他靶点 (ER、CDK4/6)
大约70%的HER2阳性乳腺肿瘤为激素受体阳性[13]。因此，由于ER和HER2受体通路之间存在密切的串扰，同时阻断这两种信号通路是防止耐药机制发生的一种有前景的方法。大量证据支持内分泌和抗HER2治疗联合治疗（通常作为维持治疗），而目前正在研究使用新型药物（包括新型SERD和CDK4/6i）的新策略。
表1 HER2阳性乳腺癌治疗的研究进展（非详尽列表）
（接上表）
[1] Martínez-Sáez O, Prat A. Current and Future Management of HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. JCO Oncol Pract 2021;17:594–604. doi:10.1200/OP.21.00172
[2] Miglietta F, Bottosso M, Griguolo G, et al. Major advancements in metastatic breast cancer treatment: when expanding options means prolonging survival. ESMO open 2022;7:100409. doi:10. 1016/j.esmoop.2022.100409
[3] M. Piccart. Emerging new treatments in HER2 positive breast cancer. 2023 St.Gallen. P16-17
[4] Cortés J, Kim S-B, Chung W-P, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med 2022;386:1143–54. doi:10.1056/nejmoa2115022
[5] Hurvitz SA, Hegg R, Chung W-P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Published Online First: 19 December 2022. doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[6] Manich CS, et al. LBA15 -, Primary outcome of the phase III SYD985.002/TULIP trial comparing [vic-]trastuzumab duocarmazine to physician’s choice treatment in patients with pre-treated HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2021, Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S1283–S134.
[7] Corti C, Giugliano F, Nicolò E, et al. Antibody–Drug Conjugates for the Treatment of Breast Cancer. Cancers. 2021;13. doi:10.3390/ cancers13122898
[8] Murthy RK, Loi S, Okines A, et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382:597–609. doi:10.1056/NEJMoa1914609
[9] Emens LA, Esteva FJ, Beresford M, et al. Trastuzumab emtansine plus atezolizumab versus trastuzumab emtansine plus placebo in previously treated, HER2-positive advanced breast cancer (KATE2): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet Oncol 2020;21:1283–95. doi:10.1016/S1470-2045(20) 30465-4
[10] Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab in trastuzumab-resistant, advanced, HER2-positive breast cancer (PANACEA): a single-arm, multicentre, phase 1b-2 trial. Lancet Oncol 2019;20:371–82. doi:10.1016/S1470-2045(18)
30812-X
[11] Huober J, Barrios CH, Niikura N, et al. VP6-2021: IMpassion050: A phase III study of neoadjuvant atezolizumab + pertuzumab + trastuzumab + chemotherapy (neoadj A + PH + CT) in high-risk, HER2-positive early breast cancer (EBC). Ann Oncol 2021;32:1061–2. doi:10.1016/j.annonc.2021.05.800
[12] Martorana F, Motta G, Pavone G, et al. AKT Inhibitors: New Weapons in the Fight Against Breast Cancer?. Front. Pharmacol. 2021;12. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.
2021.662232
[13] Agostinetto E, Debien V, Marta GN, et al. CDK4/6 and PI3 K inhibitors: A new promise for patients with HER2-positive breast cancer. Eur J Clin Invest 2021;51:e13535. doi:10.1111/eci.13535
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