精准医疗在非小细胞肺癌（NSCLC）中得到了高速发展，基于特定驱动基因突变的发现，一系列靶向治疗得以有效施展。 在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICI）的开发也取得了快速进展，尤其PD-L1/PD-1抑制剂在NSCLC治疗中的应用。尽管，NSCLC的许多致癌驱动基因与ICI的内在耐药性相关，但部分患者可从免疫治疗中获益。哪些致癌基因驱动的NSCLC患者可从免疫治疗中获益？如何克服免疫耐药？采用什么样的免疫治疗方式可使该类患者获益？近期发表于《nature reviews clinical oncology》的一篇综述或许为大家带来提示。
目前，肺癌是死亡率最大的恶性肿瘤，过去几十年，临床管理的改进降低了肺癌死亡率，然而，5年总生存率（OS）仍然低至4%~17%。NSCLC占所有肺癌的80%以上，主要包括：鳞癌（LUSC）和腺癌（LUAD）。
NSCLC分子亚群中的肿瘤驱动基因突变时，可激活增殖信号通路，影响局部和全身免疫环境，从而有助于肿瘤逃避免疫监视和抗肿瘤免疫应答。基于ICI的免疫治疗，可恢复或增强抗肿瘤免疫应答，有效治疗肺癌，约10%~15%的晚期肺癌患者获得了持久缓解。然而，越来越多的临床证据表明，某些致癌途径的激活与非T细胞炎症性肿瘤微环境（TME）和ICI耐药性相关。虽然，LUSC患者和LUAD患者突变基因类型不同，但数据表明，ICI在LUSC患者和LUAD患者中具有相似的活性。
图1 晚期LUAD中常见的致癌驱动基因改变的发生率
ICI对驱动基因阳性NSCLC的疗效
一般认为，PD-L1/PD-1抑制剂在驱动基因阳性的NSCLC中获益有限，但NSCLC具有异质性，无论是在不同的基因组亚群之间，还是在特异驱动基因改变的亚群内，其对免疫疗法或许均有不同的敏感性。此外，大多数关于PD-L1/PD-1抑制剂在不同基因驱动NSCLC患者中的疗效数据来自ICI单药治疗的回顾性研究，关于ICI联合治疗的前瞻性数据有限，加之该类系统性地临床研究常常排除某些基因驱动的NSCLC患者（如携带EGFR、ALK或ROS 1变异的肿瘤），因此，ICI对驱动基因阳性NSCLC患者的疗效并不十分清晰。
既往研究表明，评估NSCLC特定基因组亚型对ICI的敏感性时，烟草暴露量可能是一个相关因素。据统计，非吸烟者中较多发生的突变有EGFR、HER2、ALK或ROS1融合以及RET重排等，这些患者中除了ALK和ROS1融合阳性NSCLC具有相对较高的PD-L1表达，其余大多数PD-L1表达水平较低，且肿瘤突变负荷（TMB）均较低。而吸烟患者中较多发生的突变有KRAS、BRAF以及METex14等，这些患者通常具有高TMB和较高水平的PD-L1表达。由此可知，烟草暴露量越大，肿瘤PD-L1水平和TMB越高，该类患者从PD-L1/PD-1抑制剂中获益可能性越大。
表1 非吸烟NSCLC患者pd-(L)1抑制剂的疗效
表2 吸烟NSCLC患者pd-(L)1抑制剂的疗效
对不同基因驱动的有吸烟史的NSCLC患者进行疗效分析发现，PD-L1/PD-1抑制剂对其获益有限。在大多数国家，对于晚期驱动基因变异NSCLC患者，TKI分子靶向治疗是一线治疗标准，必须优先于ICI治疗。然而，在许多国家，这些药物尚未获批用于一线治疗，此时，联合或不联合贝伐珠单抗的化学免疫治疗被推荐为一线治疗。值得一提的是，尽管在携带EGFR、HER 2、ALK、ROS 1或RET改变的NSCLC患者中ICI总体疗效较差，对于使用过TKI和化疗后疾病进展的患者，仍应考虑ICI单药治疗，此时既往治疗是否改变TME，从而影响免疫治疗的敏感性，目前尚不清楚。
免疫特征和ICI耐药
根据TME中细胞毒性T细胞的空间分布，可将肿瘤分为：免疫炎症型、免疫排斥型和免疫沙漠型。免疫炎症型，即“热”肿瘤，其特征是高水平的T细胞浸润、IFNγ信号传导和PD-L1表达，且通常具有高TMB，因此倾向于对ICI更敏感。相比之下，非炎症型，即“冷”肿瘤（免疫排斥型和免疫沙漠型），其特征是低TMB和低水平的MHC-I和PD-L1表达，淋巴细胞浸润少，对ICI单药治疗的应答不甚理想。
图2 LUAD中三种常见的基因组亚型的免疫肿瘤微环境（TME）特征
肿瘤免疫原性
有证据表明，活跃的致癌信号可在功能上损害免疫原性，从而通过几个关键过程促进对ICI的耐药性，包括排除T细胞，诱导调节性T（Treg）细胞和骨髓来源的抑制细胞（MDSCs），阻断IFNγ信号传导，以及增加PD-L1表达等。NSCLC中MET扩增降低刺mRNA的稳定性，导致I型和II型干扰素反应缺陷，肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞丰度低，肿瘤免疫原性低，产生ICI耐药性。
TME的免疫机制
KRAS突变可以促进免疫抑制TME，最终导致对ICI的耐药性。在KRAS突变型NSCLC中，SKT11缺乏促进产生更高水平的IL-6，其募集免疫抑制性中性粒细胞，并与T细胞浸润减少和T细胞耗竭标志物水平升高相关。 对于EGFR突变NSCLC，免疫抑制性细胞因子单表达水平较高，而EGFR阴性则强烈表达促炎性细胞因子。EGFR突变NSCLC中，富集的细胞因子主要用于招募并支持免疫抑制细胞的活性。
异常的免疫代谢信号传导
CD73-腺苷途径被认为是TME中另一个导致免疫抑制的主要机制。据报道，与野生型NSCLC相比，EGFR突变型NSCLC的CD73表达水平更高。 细胞外腺苷的过度积累，可促进Treg细胞和MDSCs132产生，从而损害T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DC）的抗肿瘤活性。
T细胞启动能力差和共刺激能力差
肿瘤特异性T细胞的初始激活和分化需要有效的肿瘤抗原呈递，ICI可恢复T细胞的功能和增殖。因此，抗原呈递机制中的缺陷消除了对肿瘤抗原的识别，提供了另一种免疫逃避机制。MHC（HLA）下调可导致肿瘤细胞的抗原呈递减少，从而导致免疫忽视。实际上，HLAI类位点的杂合性缺失（LOH）在NSCLC中较为常见，也是一种逃避免疫监视的潜在机制。
肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在癌症患者中表现出显著的异质性；然而，由于肿瘤内T细胞的特异性尚未明确，作为TILs可能存在的不同T细胞亚群的功能相关性尚不清楚。使用ICI阻断共抑制受体信号传导可恢复TIL功能，但鉴于肿瘤浸润性T细胞通常具有耗尽的表型，其细胞和分子机制仍不清楚。
克服ICI耐药的策略
目前，对于驱动基因阳性NSCLC患者，临床研究正在探索采用联合治疗方式提高PD-L1/PD-1抑制剂单药的疗效，其中，主要包括联合针对驱动基因的靶向治疗、联合化疗+/-抗血管生成药物以及恢复抗肿瘤免疫等策略。
ICI联合靶向治疗
从理论上说，联合针对特定基因的靶向治疗和PD-1/PD-L1抑制剂是可行的。相关研究已证实，有效的靶向治疗可通过诱导免疫原性细胞死亡介导的免疫调节，以增强ICI活性，释放抗肿瘤免疫反应。
临床前研究发现，KRAS G12C抑制剂联合PD-1抑制剂在高免疫原性肿瘤模型中具有协同作用；EGFR-TKIs治疗可改变TME，并可能影响ICI的应答。这些研究结果为靶向治疗联合ICI治疗驱动基因阳性NSCLC提供了坚实的生物学依据。然而，值得注意的是，这种联合治疗毒性较大，而且未显示出优于单纯靶向治疗的疗效。未来临床研究中，需仔细评估靶向治疗联合ICI治疗的获益风险比。
ICI+化疗+/-抗血管生成药物
既往研究已证实，EGFR野生型和ALK野生型NSCLC患者可从ICI联合化疗中获益。众所周知，肿瘤分泌血管生成因子，如VEGFA、TGF-β和前列腺素E2，可诱导局部和全身免疫抑制。临床前研究显示，使用VEGFA中和抗体或TKIs或其他靶向VEGFA受体的药物（VEGFRs）进行血管正常化，可调节TME并介导免疫刺激作用，增加活化T细胞的浸润，同时减少Treg细胞等。
从临床角度来看，ICI单药对具有特定基因组亚型的NSCLC患者的疗效不佳，导致该结果的可能原因之一是大多数此类研究排除了EGFR突变或ALK重排患者。对于特定基因组亚型的NSCLC患者，免疫治疗+化疗+/-抗血管生成治疗疗效的证据亦非常有限，大多数据来源于根据KRAS突变状态进行的亚组分析。此外，值得注意的是，共突变可能会影响化疗+免疫治疗+/-贝伐珠单抗方案的疗效。
恢复抗肿瘤免疫
由于PD-1/PD-L1在驱动基因阳性NSCLC的几个亚型中似乎并非主要的免疫逃避途径，明确其他可治疗的免疫逃逸机制或可逆转这些肿瘤亚型对免疫治疗的耐药性。探索增强肿瘤细胞的免疫原性或（重新）激活抗肿瘤免疫反应的免疫调节策略，可能为该类患者开辟新的治疗方向。
探索策略包括：其一，PD-1/PD-L1抑制剂联合潜在靶点；其二，增强共刺激受体的活化信号，增强T细胞的扩增和效应功能，同时下调Treg细胞的免疫抑制功能；其三，靶向异常DDR通路，减弱抗肿瘤免疫反应；此外，通过DNMT1和/或EZH2抑制剂的表观遗传重编程，恢复STK11突变NSCLC中STING通路表达等。
总 结
目前，晚期NSCLC患者的治疗取决于检测的生物标志物，从而制定相应ICI的治疗决策。临床上，肿瘤异质性仍然是当前重要的研究挑战。更好地理解NSCLC中T细胞浸润受限和免疫功能失调的分子机制，将有助于开发新的药物和策略，以扩大和改善当前免疫治疗的疗效。基于生物标志物的联合治疗或许可以避免不必要的毒性暴露，实现不同NSCLC患者亚组的长期缓解。然而，该方案仍需要前瞻性研究的验证，将不同的多组学特征和免疫表型及疗效数据联系起来，以真正实现NSCLC患者的个性化精准医疗。
Otano I, Ucero AC, Zugazagoitia J, Paz-Ares L. At the crossroads of immunotherapy for oncogene-addicted subsets of NSCLC. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Mar;20(3):143-159. doi: 10.1038/s41571-022-00718-x. Epub 2023 Jan 13. PMID: 36639452.
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