首页 > 文章详情

影响因子51.769！权威期刊展示燃石早检黑科技优秀的临床性能和潜在社会效益

2023年03月09日

来源：燃石医学

亮点

抢先看

1. 中国首个前瞻性执行、盲法独立验证的多癌种早检研究数据在国际顶尖期刊发表；

2. 燃石医学基于外周血cfDNA甲基化检测的ELSA-seq技术平台（MCDBT-1模型）在肺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌6大癌种中性能达到国际一流水准：特异性98.9%、敏感性69.1%；

3. ELSA-seq技术平台（MCDBT-1模型）显示出了优越的组织溯源能力——TPO1（首要溯源器官）和TPO2（首要和次要溯源器官）的预测准确率为83.2%和91.7%，在一次检测覆盖多个癌种的同时能够为下游诊疗提供精准路径指引；

4. 在真实世界模拟中，ELSA-seq（MCDBT-1模型）使38.7%-46.4%的晚期癌症提前到早期被诊断（从III-IV期前移到I-II期），由于分期前移，这部分六癌种的5年生存率相对增加了33.1%-40.4%；

5. 基于ELSA-seq技术平台的“OverC™ Multi-Cancer Detection Blood Test”（中文名：燃小安^®）获得美国FDA授予的“突破性医疗器械”（Breakthrough Device Designation）认定，成为全球第三个获得此项认定的多癌种早检产品。

2023年2月25日，由上海复旦大学附属中山医院樊嘉院士、高强教授等团队与燃石医学合作的中国首个前瞻性执行、盲法独立验证的多癌种早检研究THUNDER（THe UNintrusive Detection of EaRly-stage cancer, NCT04820868）在Annals of Oncology（影响因子：51.769）在线发表。结果显示：燃石医学自主研发的基于外周血cfDNA甲基化检测的ELSA-seq技术平台，在中国六大高致死性癌症（肺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、食管癌和胰腺癌）早检中展现出国际一流水平的敏感性、特异性和组织溯源准确性等临床性能和潜在的生存获益及社会经济学价值。

癌症是全球导致死亡的主要原因之一，使得世界范围内疾病负担日益加重¹。癌症的早期发现将帮助患者更有效、更经济地治疗疾病甚至治愈。近年来，随着二代基因测序技术的高速发展，基于外周血循环游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）甲基化检测的多癌种早检技术为癌症的早期发现提供了新的“解题思路”——不仅可以通过一管血实现多种“癌症信号”的分析，同时还可以根据信号特征进行“癌变器官”的组织溯源，有望成为目前传统癌症筛查手段的巨大补充，尤其是对于尚未有推荐筛查方式的癌症，将带来额外获益。

多癌种早检在临床开发的过程中，需要通过概念验证、病例对照研究和前瞻性无症状人群干预性研究层层递进，不断“修炼内功”以提升产品性能，并验证多癌种早检在真实应用人群中的获益。

在THUNDER研究中，ELSA-seq平台基于原创的高效单链甲基化文库构建、多能态液相探针捕获技术、单分子信噪分离算法和高维混杂因素自矫正模型四大创新点²，奠定了“cfDNA甲基化检测在多癌种早检”中的基石。

研究设计Flow Chat：研究通过公共数据库以及燃石医学内部数据库，共获得了161,984个和六种癌症及对应器官相关的CpG位点。在模型训练阶段、验证阶段和前瞻性独立盲法验证三个阶段，研究共计入组1173例癌症患者和1222例非癌症患者的合格血液样本。在训练阶段，根据不同的应用场景，研究构建了两套不同特异性的多癌种早检模型（multi-cancer detection blood test, MCDBT-1/2）；通过前瞻性收样、年龄匹配，473例癌症和473例非癌症样本进入了独立盲法验证队列，以评估高维建模的稳定性及可靠性。

THUNDER

主要研究结果

国际一流的敏感性（Sensitivity）和特异性（Specificity）

通过对训练队列、验证队列和独立验证队列中的cfDNA甲基化谱进行t‐SNE（通过对三个队列中的cfDNA甲基化谱进行数据降维）分析，可以有效地将不同癌症类型的血浆样本与非癌症对照进行聚类，同时，对检测出的癌症信号进行溯源（下图）。

不同于传统的单癌种筛查方式，其下游诊断路径相对明确，基于外周血的多癌种早检的高特异性非常重要，否则，相当数量的健康个体将被诊断为“阳性”（实际为假阳性），造成不必要的后续检查和焦虑情绪；另一方面，对于恶性程度高、进展速度快的癌症，高敏感性也特别重要，否则会造成一定程度的漏检，从而失去早期根治性治疗的机会。因此从受检人获益和社会经济学的角度，如何权衡敏感性和特异性显得至关重要。本研究试图通过构建不同侧重的多癌种早检模型（MCDBT-1/2，分别以99.0%和95.0%的特异性为cut-off值），来评估其临床性能。

经过训练队列和验证队列锁定模型后，在最终的盲法独立验证队列中，MCDBT-1表现出69.1%的综合敏感性和98.9%的综合特异性，与已披露的国际同类型多癌种早检研究数据相比较，处于同一领先水平。MCDBT-2与MCDBT-1相比具有更高的敏感性（75.1%）和稍低的特异性（95.1%）。

血液中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）的丰度依然是I/II期敏感性的主要限制因素，同时不同癌症在不同分期时血液中ctDNA丰度有着显著差异；综合敏感性方面，MCDBT-1/2的敏感性随着癌症的期别上升而增加，不同癌症存在差别（见下图）。

在盲法独立验证队列中，MCDBT-1对所有六种癌症的敏感性分别为I期35.4%、II期54.5%、III期82.4%和IV期93.8%。此外，肝脏作为供血丰富的器官天然向血液中释放的游离DNA较多，MCDBT-1模型中，I~III期肝癌的敏感性分别为77.3%、81.8%和95.0%，其敏感性显著优于其他癌种。MCDBT-2模型中也观察到类似的结果。

同时，在训练队列、验证队列和盲法独立验证队列三个研究阶段中，MCDBT-1/2各项性能指标均相近，充分证明了ELSA-seq技术的稳定性和可靠性。癌症信号组织溯源（定位癌变器官）的准确性对多癌种早检至关重要，将进一步为下游诊疗提供精准路径。本研究ELSA-seq显示出了优越的组织溯源能力——MCDBT-1在盲法独立验证队列中，TPO1（首要溯源器官）和TPO2（首要和次要溯源器官）的预测准确率为83.2%和91.7%，较高的组织溯源准确性能够为下游诊疗提供精准路径。

预估敏感性和真实世界潜在的临床获益

本研究基于这六个癌种在中国癌症的发病率和诊断时分期分布的数据，模拟了MCDBT-1/2在真实世界中的性能和潜在获益。

MCDBT-1/2根据发病率调整后的综合敏感性分别为70.6%和77.5%，TPO1准确性分别为81.5%和77.4%。在模拟不同的癌症生长速度下，对于常规筛查手段最初诊断为晚期的患者，MCDBT-1能够带来38.7%-46.4%（从III-IV期前移到I-II期）和54.1%-64.3%（从IV期前移到I-III期）的分期前移；同时由于分期前移，5年生存率将从31.4%（常规筛查手段）增加到41.8%-44.1%；MCDBT-2能够带来48.5%-57.8%（从III-IV期前移到I-II期）和62.2%-72.3%（从IV期前移到I-III期）的分期前移，5年生存率将增加到44.4%-47.1%。

THUNDER研究再一次证明了ELSA-seq技术平台在多癌种早期检测中具有优异的性能和广阔的应用前景，并为cfDNA甲基化检测未来在更多癌症早检中的应用奠定了基础。

2023年1月，基于燃石医学自主研发的ELSA-seq技术平台的“OverC™ Multi-Cancer Detection Blood Test”获得美国FDA授予的“突破性医疗器械”（Breakthrough Device Designation）认定，成为全球第三个获得此项认定的多癌种早检产品。目前，燃石医学与中国众多顶尖临床研究中心携手开展的中国首个超万人、前瞻性多癌种早检临床试验PREDICT，首个基于液体活检多组学的前瞻性泛癌种早检万人研究PRESCIENT，及首个针对无症状人群的前瞻干预性早检万人研究PREVENT均已顺利开展并如期推进，以期推动中国多癌种早检产品的临床验证。期待不远的未来，基于液体活检的多癌种早检技术能广泛应用于临床，把更多的癌症拦截在早期，改善癌症患者生存率，减轻社会经济负担。

参考文献：

1. Sung, H. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71, 209-249, doi:10.3322/caac.21660 (2021).

2. Liang, N. et al. Ultrasensitive detection of circulating tumour DNA via deep methylation sequencing aided by machine learning. Nat Biomed Eng 5, 586-599, doi:10.1038/s41551-021-00746-5 (2021).

关于燃石医学

燃石医学（伦敦交易所代码/纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于开发创新可靠、具有临床价值的癌症伴随诊断与早检产品。公司业务及研发方向主要覆盖：1）癌症患病人群精准医学检测；2）全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作；3）基于液体活检的多癌种早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的 “高通量测序实验室”技术审核，同时获得美国CLIA、CAP和ISO15189实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的癌症精准检测产品，推动癌症精准医疗领域的发展。

责任编辑：肿瘤资讯-晴天
排版编辑：肿瘤资讯-晴天