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【免疫双擎开创先例】卡度尼利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌获良效，用药2程即达PR

2023年03月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

目前，PD-1单抗联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗，而如何进一步提高疗效和安全性是临床上的探索热点。卡度尼利单抗作为一种四价双特异性抗体，可以同时结合PD-1和CTLA-4；基于双抗结构优势，有助于实现高效低毒的临床效果。本文分享的这例术后复发转移胃癌患者，一线治疗给予卡度尼利单抗（AK104）联合化疗方案治疗，仅2程治疗即达到部分缓解（PR），为患者带来良好的生存获益。

疏云

主任、主任医师

中国抗癌协会第一届脑胶质瘤专业委员会委员
江西省研究型医院协会肿瘤分会副主任委员
江西省整合医学会免疫诊疗分会副主任委员
江西省整合医学会肿瘤分会常委
江西省肿瘤性疾病医疗质量控制中心专家组成员
江西省肺癌专业委员会委员
九江市肿瘤质量控制中心主任
九江市医学会肿瘤分会常委
九江市第三人民医院(肿瘤医院)肺癌多学科综合治疗组组长

病例介绍

一般资料

患者，男性，70岁，农民。主诉：胃癌术后4年，腹胀、乏力半年，腹痛2周。患者因胃癌于2018年10月在北京中日友好医院行全胃切除术；术后病理诊断：中分化腺癌，侵透肌层达浆膜，未累及大网膜，淋巴结可见转移癌（小弯侧9/15，大弯侧2/9，另送第5组为脂肪组织，未见癌，第6组1/1，第7、8、9组2/4，第12a组0/1；AJCC第8版分期：PT3N3aM0 ⅢB期；术后XELOX化疗8周期，后随访。
2022年2月出现腹胀、乏力，无恶心、呕吐，于2022年3月25日在都昌县人民医院行腹部CT，提示：纵膈、腹膜后多发淋巴结，肿大，考虑胃癌术后复发。胃镜检查提示胃癌术后。因疫情原因未继续治疗。2022年8月2日在中日友好医院复查CT：纵隔3A组淋巴结增大，两肺散在微结节，符合多发淋巴结增大，脾大，前列腺增大，下腔静脉瘤栓形成。2周前感腹痛并逐渐加重，遂于2022年8月23日入本院。

检查资料

查体：PS评分1分。肺部听诊：双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及哮鸣音。心脏听诊：心律齐，未闻及病理性杂音。腹平坦，腹部平软，见腹部正中线手术疤痕，愈合良好。无腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波，腹肌软，上腹轻压痛，无反跳痛，肠鸣音正常。神经系统无阳性体征。
辅助检查：2022年8月23日血细胞分析（五分类法）：白细胞（WBC）4.03×109/L，红细胞（RBC） 3.41×1012/L，血红蛋白（HGB）103.0g/L，血小板（PLT）30×109/L；生化项目（35项）：总胆红素 21.61umol/L，白蛋白 26.5g/L，谷丙氨酸酶 14.7U/L，谷草转氨酶 26.4U/L；糖类抗原199 2.20IU/ml，糖类抗原50 1.11IU/ml，鳞状细胞癌相关抗原 2.43ng/ml；癌胚抗原（CEA）3.48ug/L，甲胎蛋白（AFP）1.64ug/L。
2022年8月24日胸腹部CT：1）临床提示胃癌术后，纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移瘤；2）左肾上腺占位，转移瘤不排外；3）肠系膜上静脉及下腔静脉多发癌栓形成；4）前列腺及脾脏增大；5）肝脏多发囊肿；6）腹腔少量积液；7）两肺多发结节，建议年度复查。

诊断

1）胃中分化腺癌术后

2）纵膈、腹腔及腹膜后淋巴结肿大

3）肠系膜上静脉及下腔静脉癌栓

4）腹腔积液

治疗

予以特比澳升血小板及羟考酮止痛治疗后，于2022年9月2日、2022年9月27日行免疫联合化疗（卡度尼利单抗250mg d1；白蛋白紫杉醇 100mg d1，200mg d8），第1程治疗后腹胀、腹痛消失，开始皮肤瘙痒，予以抗过敏治疗后好转，2程治疗后评估疗效为PR。于2022年10月20日继续免疫联合化疗（卡度尼利单抗375mg d1；白蛋白紫杉醇 100mg d1，200mg d5），仍有皮肤瘙痒加重，考虑免疫性皮炎可能；予以激素治疗后稍缓解（初始剂量甲泼尼龙60mg，逐渐减量）,停用卡度尼利单抗，于2022年11月17日行白蛋白紫杉醇 200mg d1（皮肤瘙痒再次加重，考虑白蛋白紫杉醇皮肤瘙痒反应，未继续d8化疗）。病灶持续缓解，2022年12月13日继续行卡度尼利单抗375mg免疫治疗。因疫情原因，未按时治疗。2023年1月31日PET-CT提示腹膜后、左肾上腺残留肿瘤活性。于2023年2月24日继续行卡度尼利单抗375mg免疫治疗。

治疗结果、随访及转归

经卡度尼利单抗联合白蛋白紫杉醇方案1程治疗后腹胀、腹痛消失，开始皮肤瘙痒，无皮疹、溃疡发生，予以抗过敏治疗后好转。2程治疗后评估疗效PR。无免疫性器官功能障碍，第3程卡度尼利单抗用量为375mg，皮肤瘙痒加重。第4程单用白蛋白紫杉醇，仍有皮肤瘙痒，考虑白蛋白紫杉醇毒副作用，于第5程单用卡度尼利单抗375mg，皮肤瘙痒消失。PET-CT随访发现腹膜后、左肾上腺残留肿瘤活性，行第6程卡度尼利单免治疗，随访中。

专家点评

肖秀英

肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科行政副主任
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专委会常委兼副秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌专业委员会委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海健康生活促进会肿瘤科普与综合诊疗专委会主任委员
上海市医学会肿瘤专科分会委员兼秘书及胃肠学组副组长
上海市抗癌协会青年理事会副理事长
上海市肿瘤化疗质控中心专家委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专委会委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
承担国家自然科学基金、上海市科委课题等，作为PI或Sub-PI负责国内和国际多中心的临床试验多项，作为副主编著书2部，发表论文40余篇

该例晚期胃癌患者术后4年复发，纵隔、腹腔及腹膜后多发淋巴结转移瘤，且合并肠系膜上静脉及下腔静脉癌栓。一线治疗给予卡度尼利单抗（AK104）+白蛋白紫杉醇的免疫联合化疗方案治疗，仅1程治疗后，患者腹胀、腹痛症状即消失；2程治疗后评效达到PR，疗效还是非常令人满意的。在治疗期间，该患者的不良反应主要为皮肤瘙痒，予以抗过敏治疗后好转；也无免疫性器官功能障碍，提示安全性良好，不良反应可逆、可管理。在采用该方案治疗3程后，分别单用卡度尼利单抗和白蛋白紫杉醇，发现皮肤瘙痒为白蛋白紫杉醇所致；目前患者已停用化疗，单药卡度尼利单抗治疗，仍在持续获益。
随着临床研究的不断进展，免疫联合化疗已成为晚期胃癌一线标准治疗选择，为胃癌患者带来更多生存获益^[1-3]。然而，当前免疫疗法的临床应用仍然面临一定的局限性，例如，免疫检查点抑制剂单药的疗效有限，而双免联合治疗会带来不良反应发生率的增加等。如何进一步提升免疫治疗疗效与安全性是肿瘤学者重点探讨的问题。
卡度尼利单抗作为一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，可阻断PD-1和CTLA-4两个免疫检查点通路^[4]。其具有的四价结构，可与肿瘤微环境中共表达有PD-1和CTLA-4的T细胞间进行多价结合，与共表达较少的外周T细胞相比结合更牢，因此静脉注射给药后更容易增加肿瘤组织富集，减少外周分布，提高疗效和安全性。
事实上，卡度尼利单抗在胃癌治疗中已显示出良好的抗肿瘤疗效。一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究探索了卡度尼利单抗联合mXELOX/XELOX一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。结果显示，卡度尼利单抗联合化疗针对全人群显示出良好应答，其客观缓解率（ORR）为65.9%，疾病控制率（DCR）达到92.0%，中位缓解持续时间（mDoR）为6.93个月。此外，该方案针对全人群同样显示出长期生存获益，尽管入组患者中，PD-L1 CPS≥5的人群占比仅为15%，但全人群中位总生存（mOS）达17.41个月，中位无进展生存（mPFS）达7.10个月，令人振奋。该方案安全可控，肺部毒性、胃肠道毒性以及肝脏毒性均较低；常见的不良反应主要集中为血液系统毒性，如血小板减少、贫血等。这也是目前已知的首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的临床研究。
该例复发转移的胃癌患者，一线经卡度尼利单抗联合化疗方案仅2程，即达到了PR，再一次验证了卡度尼利单抗的抗肿瘤疗效，更为患者带来了长生存希望！

参考文献

[1] Y.Y. Janjigian1, J.A. Ajani, M. Moehler, et al.Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (Chemo) or ipilimumab (IPI) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 study.2021ESMO,Abstract LBA7.
[2] Shitara K, Van Cutsem E, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.
[3] J. Xu, H. Jiang, Y. Pan, et al.Sintilimab plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line treatment for advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma (ORIENT-16): First results of a randomized, double-blind, phase III study.2021ESMO, Abstract LBA53.
[4] Annu. Rev. Immunol. 2016. 34:20.1–20.35.
[5] Jiafu Ji, et al.A phase Ib/II, multicenter, open-label study of AK104, a PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, combined with chemotherapy (chemo) as first-line therapy for advanced gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer.2022ASCO-GI,Abstract 308.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Cindy.W

2023年03月11日

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江苏省中西医结合医院 | 肿瘤内科

卡度尼利三期临床研究是否开展了呢，对于全人群来说，都是可以考虑联合化疗使用吗，与化疗药物的联合，会有更优推荐吗

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