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【International Journal of Cancer】安罗替尼联合信迪利单抗为胆道肿瘤再添新证据，荣获指南推荐！

2023年03月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，郑州大学第一附属医院宗红教授，张晓坚教授作为共同通讯作者在International Journal of Cancer (IF=7.316)在线发表题为“Feasibility and tolerability of sintilimab plus anlotinib as the second-line therapy for patients with advanced Biliary Tract Cancers: an open-label, single-arm, phase II clinical trial”的研究论文[1]。安罗替尼联合信迪利单抗二线治疗晚期胆道恶性肿瘤（BTC），中位OS为12.3个月，中位PFS达6.5个月，为BTC的二线治疗提供了有潜在应用价值的新策略，基于该研究及另一项安罗替尼联合TQB2450二线治疗胆道肿瘤[2]的研究结果，安罗替尼联合PD-1或PD-L1单抗的治疗方案获得了2022版CSCO胆道恶性肿瘤指南的推荐。

专家介绍

宗红

主任医师、教授

郑州大学第一附属医院、肿瘤科一病区主任
医学博士、硕士研究生导师
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
河南省研究型医院学会分子肿瘤专业委员会主任委员
河南省抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
河南省医学会肿瘤医学分会会副主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会肿瘤麻醉与镇痛专业委员会委员

研究背景

胆道恶性肿瘤（BTC）迄今为止仍缺乏有效的二线治疗方案，化疗仍是主要的治疗手段，但目前标准FOLFOX方案的中位总生存期（OS）为6.2个月，中位无进展生存期（PFS）为4个月，有效率仅为5%[3]。TOPAZ-1[4]研究的成功为免疫检查点抑制剂（ICIs）在胆道癌一线治疗提供了全新的方向，度伐利尤单抗联合化疗可带来显著的生存获益；然而ICIs单药在BTC二线治疗中疗效差异较大，有效率为3%到13%，中位OS为5.2-7.4月[5]，且尚未获得一致性认可的临床疗效。因此，晚期胆道肿瘤迫切需要开发新的二线治疗策略。既往安罗替尼联合TQB2450 (新型PD-L1抑制剂，正大天晴药业集团股份有限公司) [2]二线治疗胆道肿瘤显示出了良好的疗效和安全性，本研究再次验证了安罗替尼联合ICIs药物二线治疗胆道肿瘤的可行性，为这一类难治性肿瘤的治疗再添新的证据，值得进一步开展更大规模的临床研究。同时基于以上两项安罗替尼联合ICIs的研究，2022版CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南的二线及以上治疗中，增加了安罗替尼联合PD-1或PD-L1单抗的治疗方案（Ⅲ级推荐，2B类证据）。

研究设计

本研究是一项单臂、单中心II期临床研究，计划纳入20例经一线化疗后出现进展的晚期BTC患者，采用安罗替尼（12 mg, po, qd, d1-d14, q3w）联合信迪利单抗（200mg, ivgtt, d1, q3w）治疗。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS，ORR，DCR和安全性，探索指标为疗效与基因组图谱和肠道微生物组之间的关系。

研究结果

2019年8月至2020年12月，研究共筛选了29例患者，其中20例符合入排标准并接受用药。截至2021年12月31日，中位随访时间为12.5个月，中位OS为12.3 (95% CI: 10.1-14.5) 个月，中位PFS为6.5（95% CI：4.2–8.8）个月（图1）。根据RECIST 1.1标准，6例患者达到部分缓解（PR），13例为疾病稳定（SD），ORR为30%，DCR为95%。本研究中安罗替尼联合信迪利单抗安全性良好，3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为20%，包括高血压（10%），γ-谷氨酰转肽酶升高（5%），血清碱性磷酸酶升高（5%），谷草转氨酶升高（5%）和丙氨酸氨基转移酶升高（5%），没有4-5级TRAE发生。

图1. 所有患者的OS（A）及PFS（B）的Kaplan-Meier曲线

本研究同时进行了深入的生物标志物分析，以确定潜在的疗效预测因子，为精准治疗和优势人群筛选提供指导和借鉴。研究发现，相较于PD-L1 CPS＜10的患者，PD-L1 CPS≥10患者的OS和PFS获益显著（图2）。AGO2的突变与OS的显著获益相关（图3A），患者体内肠道菌群Serratia Marcescens和Raoultella Planticola的低富集与OS的获益相关（图3B-C）。

图2.（A） PD-L1≥10和PD-L1＜10患者的OS；（B）PD-L1≥10和PD-L1＜10患者的PFS

图3.（A）AGO2野生与突变患者OS的Kaplan-Meier曲线；（B）Raoultella Planticola高富集与低富集患者的OS的Kaplan-Meier曲线；（C）Serratia Marcescens高富集与低富集患者的OS的Kaplan-Meier曲线

研究总结

本研究中，安罗替尼联合信迪利单抗二线治疗晚期BTC展现出卓越的初步抗肿瘤活性和可控的安全性，为BTC的二线治疗提供了靶免联合治疗的新证据。研究中纳入的生物标志物分析可能有助于阐明该方案对难治性BTC患者的潜在作用。

参考文献

1 Jin S, Zhao R, Zhou C, et al. Feasibility and tolerability of sintilimab plus anlotinib as the second-line therapy for patients with advanced biliary tract cancers: An open-label, single-arm, phase II clinical trial. Int J Cancer 2022;
2 Zhou J, Sun Y, Zhang W, et al. Phase Ib study of anlotinib combined with TQB2450 in pretreated advanced biliary tract cancer and biomarker analysis. Hepatology 2022;00:1-12.
3 Lamarca A, Palmer D H, Wasan H S, et al. Second-line FOLFOX chemotherapy versus active symptom control for advanced biliary tract cancer (ABC-06): a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Onco 2021;22:690-701.
4 Oh D-Y, He A R, Qin S, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. J Clin Oncol 2022;40:378-378.
5 Kim R D, Chung V, Alese O B, et al. A phase 2 multi-institutional study of nivolumab for patients with advanced refractory biliary tract cancer. JAMA Oncol 2020;6:888-894.