对于III期不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，根治性放化疗（CRT）是治疗基石，经过探索，逐渐由前期的序贯放化疗（sCRT）进展至同步放化疗（cCRT），随着PICIFIC研究的开展，III期不可切除NSCLC逐渐进入免疫治疗时代，但诊疗方案中仍以联合 cCRT为主要治疗方案，可见，放化疗在III期不可切除NSCLC治疗方案中仍占一席地位。此期我们一起回顾2020年发表于《British Journal of Cancer》上一篇综述，温习cCRT和sCRT对于III期不可切除NSCLC疗效、毒性以及治疗方式的探索，以掌握III期不可切除NSCLC治疗进展史、探索未来发展方向。
早期研究证实，放射和化疗药物之间具有协同作用，化疗药物具有放射致敏特性，二者联合可提高抗肿瘤疗效，但毒性亦较高。既往多项研究表明，对于III期NSCLC的治疗，虽然sCRT具有改善疾病的作用，但总体疗效差于cCRT。因此，在治疗III期NSCLC患者时，对于状态良好（ECOG PS=0~1）且经评估可根治性治疗的患者，临床应考虑采用cCRT。
同步/序贯放化疗重要研究回顾
RTOG 9410是对比cCRT和sCRT的前瞻性随机对照III期临床研究，该研究结果显示，接受cCRT治疗的患者的总生存（OS）比接受sCRT治疗的有所提高（中位OS，17.0个月vs. 14.6个月，HR=0.81，95%CI 0.66~0.996），但≥3级非血液学急性毒性的发生率升高。
在另一项III期随机研究中，cCRT组和sCRT组采用相同的化疗方案，两组放射治疗的技术及剂量亦相同。结果显示，cCRT组与sCRT组缓解率（84% vs. 66%）、中位OS（16.5个月 vs. 13.3个月）、2年和5年生存率（分别为34.6% vs. 27.4%和15.8% vs. 8.9%）。治疗相关的毒副反应中，对于骨髓抑制，cCRT组高于sCRT组（p=0.0001），对于其他毒性反应，两组之间无显著差异。
2010年发表的一项荟萃分析表明，cCRT比单纯放疗或sCRT更有优势。与单纯放疗相比，接受cCRT的患者死亡总风险显著降低（HR=0.71；95% CI 0.64~0.80），无进展生存期（PFS）也得到改善（HR=0.69；95%CI 0.58~0.81）。当然，在接受cCRT的患者中，其毒副反应发生率亦有所提高，例如，急性食道炎、中性粒细胞减少症和贫血的发生率高于sCRT。该荟萃分析还分析比较了cCRT组和sCRT组在OS方面的明显的优势（HR=0.74；95% CI 0.62~0.89）。同样，这也是以毒性为代价，例如，严重食道炎的发生率增加（相对风险[RR]=4.96；95% CI 2.17~11.37）以及与治疗相关的死亡人数非显著性增加（4% vs. 2%）（RR=2.02；95% CI 0.90~4.52）。
随后一项荟萃分析（1205名患者），直接比较了cCRT与sCRT并证实了cCRT的优越性，其可改善局部晚期NSCLC患者的OS（HR=0.84；95% CI 0.74~0.95；p=0.004）。当然，代价是急性毒性增加，例如，急性食道炎。
这些研究结果促使cCRT被认为是不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗方法。
放射治疗的应用范围
为了制定符合NSCLC患者的最佳治疗方案，需要准确评估患者的健康状况、合并症、心肺功能储备、基因组、肿瘤分期以及突变状态。因此，包含胸外科、肿瘤科、放射科、病理科等多科室专家组成的多学科诊疗团队（MDT）可确保患者能够得到最佳的治疗。
有明显纵隔N2淋巴结且经诊断为可根治的患者，具有局部和远处复发的高风险，通常建议采用联合治疗模式，其中最常见的方法是cCRT，使用以铂类双药为基础的化疗，结合根治剂量的放疗。该类患者部分可化疗后考虑手术，但由于手术死亡率较高，对于广泛纵隔浸润的N2患者是否应考虑手术，尚存争议。对于N3或T4级不可手术切除的患者，标准的治疗方法是cCRT。因此，cCRT在局部晚期NSCLC患者的根治性治疗中发挥着重要作用。
同步/序贯放化疗的疗效和毒性概况
如前所述，与sCRT相比，cCRT疗效提高，但同时急性毒性增加。
在上述荟萃分析发表后，相关文献综述系统评估了cCRT对局部晚期NSCLC患者毒性，在考察的13项研究中，18%患者出现了急性食道炎，大剂量顺铂方案导致更频繁的血液学毒性、恶心和呕吐。该综述认为，低剂量化疗方案的毒性相对较低（例如，与单次大剂量化疗或2/3次化疗的CCRT相比，每日顺铂单药治疗的急性和长期毒性相对较低）。
另一项荷兰回顾性研究对154例不可手术的III期NSCLC患者进行了CCRT治疗，结果也表明，采用同步低剂量化疗联合放疗具有良好疗效。采用适形调强放疗技术（IMRT）或者容积弧形调强放疗技术（VMAT），接受66Gy和每日低剂量顺铂（6mg/m2）的患者，其5年生存率为40%。
英国II期SOCCAR研究对130名不可切除的III期状态良好（ECOG PS 0~1）的NSCLC患者进行了序贯和同步化疗，以及低分割放疗与常规分割放疗的比较，结果证实，对该类患者进行同步化疗联合加速低分割放疗效果良好，2年生存率为50%。
同步放化疗的最佳化疗方案和放疗剂量
具体的化疗方案选择对cCRT的结果非常重要。根据ESMO指南，"在没有禁忌症的情况下，III期NSCLC的最佳化疗应以顺铂为基础的联合放疗"。目前，顺铂是否为唯一使用药物尚无定论。基于大多数临床研究，依托泊苷、长春瑞滨以及其他长春碱类药物或许亦可联合使用。对于有特殊合并症的患者，可以考虑采用以卡铂为基础的cCRT。ESMO指南建议，"在III期患者的放化疗方案中，化疗应进行2~4个周期"。
在放疗方面，建议采用剂量分割，以改善NSCLC患者预后，包括超分割放疗（每天2或3次，每次剂量低于标准的2Gy）、加速分割放疗（整个治疗时间缩短，但分次和总剂量保持不变）、低分割放疗（每天使用比标准2Gy更大剂量）、剂量升级（总剂量增加）以及上述不同方法的组合。
最早期的RTOG 7301研究结果显示不同放射剂量对NSCLC患者预后影响不同，尽管各组生存率接近，但高放射剂量组的肿瘤缓解率显著升高。
RTOG 0617研究对比了高剂量（74Gy）放疗和标准剂量（60Gy）放疗，以及联合不联合西妥昔单抗能否改善患者预后。结果显示，升高放疗剂量并未带来获益优势，但其提示，心脏受量是患者预后和后续死亡风险的重要影响因素。
多项关于III期NSCLC放疗剂量及放化疗顺序的重要研究正在进行中。
III期NSCLC同步放化疗后辅助免疫治疗
既往多项研究已证实，放射线和免疫检查点之间具有协同作用，PACIFIC研究结果亦证实了该种作用。特别是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的使用，提高了转移性肺癌患者的OS，改变了一线和二线治疗格局。
有报道，对于PD-L1表达≥1%的III期NSCLC的患者，采用cCRT后辅助PD-L1抑制剂度伐利尤单抗治疗，具有临床获益。当然，CRT后辅助免疫治疗的作用有待进一步证实。
总结
在诊断时，多学科小组（MDT）对患者进行准确评估，以确定最佳的治疗策略，使风险最小化，同时，放射肿瘤学实践咨询委员会（ACROP）指南可为临床肿瘤医生提供更多的建议。此外，随着现代放射治疗软件和治疗方法的发展，临床医生可利用更高的放疗剂量、更加安全地治疗更大的肺部肿瘤，同时将周围健康组织的放疗剂量降到最低。除此之外，cCRT和免疫药物相结合，使不可切除的III期NSCLC的治疗进入了一个崭新的时代，为III期NSCLC患者提供了基于证据的、更加有效的、根治性的治疗策略。
Conibear J; AstraZeneca UK Limited. Rationale for concurrent chemoradiotherapy for patients with stage III non-small-cell lung cancer. Br J Cancer. 2020 Dec;123(Suppl 1):10-17. doi: 10.1038/s41416-020-01070-6. PMID: 33293671; PMCID: PMC7735212.
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